心力衰竭藥物治療進(jìn)展

1、,,,,,,,,,,,,,,心力衰竭藥物治療進(jìn)展 延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院 樊雪芳,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP

2、）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,左西孟旦的作用機(jī)制,,Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力 ATP敏感性K+通道開放作用-血管擴(kuò)張 輕度抑制磷酸二酯酶作用,中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志，2014，42（2）:98,正常心肌收縮和舒張的分子基礎(chǔ),收縮蛋白：肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白

3、（ Tnc：與鈣離子結(jié)合； TnI：抑制肌動(dòng)-肌球蛋白；TnT：起鏈接作用),肌球蛋白,肌動(dòng)蛋白,原肌球蛋白,橫橋,,,,,,肌鈣蛋白,,肌球蛋白,肌動(dòng)蛋白,,,肌鈣蛋白,正常心肌興奮-收縮偶聯(lián),鈣離子內(nèi)流的結(jié)局,,,,,,,,,,,,,,,,,Ca2+內(nèi)流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,,,,,誘發(fā)惡性心律失常,影響心肌舒張,左西孟旦機(jī)制--Ca2+增敏作用,左西孟旦屬Ⅱ型鈣增敏劑，直接與肌動(dòng)蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨

4、基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力,,左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性,當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí), 此藥與cTnC結(jié)合,而當(dāng) 舒張期Ca2+濃度下降時(shí),藥物從cTnC上解離下來(lái),即所謂 “選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌 收縮力的同時(shí)不影響舒張功能 增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此， 左西

5、孟旦不引起因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常 不需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神經(jīng)激活,ATP敏感性鉀通道分類,細(xì)胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 線粒體膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),,,,血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道開放，K+外流↑，使膜電位低于–90mv，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)

6、細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道（T型）難以激活，細(xì)胞外Ca2+ 內(nèi)流減少同時(shí)又通過Na+-Ca2+ 交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 外流，增加細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2+ 增加最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛,細(xì)胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,細(xì)胞膜上的 KATP,KATP其對(duì)微血管的擴(kuò)張作用逐級(jí)增強(qiáng)，左西孟旦擴(kuò)張心

7、外膜冠狀動(dòng)脈的同時(shí)也擴(kuò)張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP左獨(dú)特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道,心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡,線粒體KATP通道開放具有心肌保護(hù)作用,,左西孟旦的作用,European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920,雙重機(jī)制,顯著改善心衰患者血流動(dòng)

8、力學(xué)和緩解臨床癥狀,,不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量,開放平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護(hù)心肌,Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC 增強(qiáng)心肌收縮,激活A(yù)TP敏感性K+通道 擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌,左西孟旦-不簡(jiǎn)單的正性肌力藥,Int J Cardiol. 201

9、1 Jul 23. [Epub ahead of print],通過Ca2+增敏作用增加心肌收縮力不增加胞內(nèi)Ca2+濃度不易誘發(fā)惡性心律失常,可開放平滑肌細(xì)胞上KATP通道：擴(kuò)張冠脈增加冠脈血流擴(kuò)張周圍血管，降低外周阻力擴(kuò)張肺動(dòng)脈降低肺動(dòng)脈壓力,可開放心肌細(xì)胞和線粒體上KATP通道，具有明顯的心肌保護(hù)作用,左西孟旦臨床應(yīng)用,急性失代償心力衰竭 右心功能不全和肺動(dòng)脈高壓 改善急性失代償心力衰竭患者腎功能心臟手術(shù)圍術(shù)期

10、心肌頓抑,左西孟旦：不良反應(yīng)和禁忌癥,常見不良反應(yīng) 頭痛、低血壓、低血鉀、心動(dòng)過速主要禁忌 顯著影響心室充盈或/和射血功能的嚴(yán)重阻塞性心臟疾??； 嚴(yán)重的肝、腎（肌酐清除率<30ml/min）功能損傷的患者； 嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過速患者； 有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史的患者。,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物

11、：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）,DNA基因重組技術(shù)大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑,與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活

12、性，因此具有相同的作用機(jī)制,32個(gè)氨基酸分子量：3464 Da,,新活素-作用機(jī)制,,抗心臟重塑心肌細(xì)胞保護(hù),,,選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉,抑制RAAS過度激活，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌,RA = 特異性A型利鈉肽受體；GC = 鳥苷酸環(huán)化酶；RC＝C型利鈉肽受體；cGMP = 環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1 = cGMP依賴蛋白激酶,,新活素-藥代動(dòng)力學(xué),代謝途徑,起效時(shí)間,起效時(shí)間 2-15MIN最

13、大藥效時(shí)間 30 min生理半衰期t1/2 18 min,獨(dú)特的代謝/排泄途徑：C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%),,新活素-四大藥理作用,,權(quán)威指南推薦,,新活素：,適用于急性心衰，特別是腎功能不好的患者；通常與利尿劑合用，能迅速緩解患者的呼吸困難、顯著增加利尿劑的利尿效果，改善因RAAS系統(tǒng)激活引起的利尿劑抵抗；該藥可作為血管擴(kuò)張劑單獨(dú)使用，也可與其他血管擴(kuò)

14、張劑（如硝酸酯類）合用，還可與正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等）合用。,注意對(duì)新活素過敏的患者禁用對(duì)于心源性休克或收縮壓<90mmHg的患者糾正以上現(xiàn)象后方可使用,新活素: 用法,推薦用法用量： 負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注； 維持劑量速率：0.010-0.015μg/kg/min，正常療程3-7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量（SBP100-120m

15、mHg之間者，可采用半負(fù)荷劑量或者不給予負(fù)荷劑量）為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制安全性： 外源性補(bǔ)充BNP，安全性高，主要不良反應(yīng)：低血壓（發(fā)生率1.9%），處理措施：減量、停用或加用多巴胺。,新活素-配制方法,新活素?fù)Q算可向業(yè)務(wù)員索取新活素劑量速卡,2)參照患者體重，查出對(duì)應(yīng)的負(fù)荷劑量體積和維持滴注速率,5)每支藥物使用完畢，再單獨(dú)配置?；颊唔氝B續(xù)滴注24~72h,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求

16、精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型利尿劑—托伐普坦：托伐普坦是一種新型的利尿劑，它作用于腎集合管AVP的V2受體，抑制腎集合管的水重吸收，排水而不排鈉和鉀；適用于等容

17、性或高容性低鈉血癥（心衰、肝硬化腹水及 ADH分泌異常綜合征等）；它對(duì)心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的激活不如袢利尿劑，同時(shí)可以改善心衰的血流動(dòng)力學(xué)，且對(duì)心衰時(shí)的腎損傷有一定保護(hù)作用。,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,適應(yīng)癥: 治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH綜合征）導(dǎo)致的低鈉血癥。,不良反應(yīng):口干、渴感、暈眩、惡心、低血壓等。,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求

18、精,,,成人常用劑量 起始劑量是15mg、每日1次。服藥至少24小時(shí)以后，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據(jù)血清鈉濃度，可增加至60mg，每日1次。,特殊人群不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。腎功能低下 輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率 10~79ml/min）不需要調(diào)整用量。 尚未對(duì)肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普

19、坦的情況進(jìn)行評(píng)估。預(yù)期對(duì)無(wú)尿的患者沒有獲益。,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）,腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitor

20、s，NEPI)升高血中ANP、BNP濃度而發(fā)揮抗心衰作用的同時(shí)也激活了體內(nèi)的RAAS系統(tǒng)；ACEI/NEP抑制劑發(fā)生致命性皮下和粘膜水腫的幾率較高，可能與其抑制了3種參與緩激肽降解的酶的活性，大量升高了體內(nèi)緩激肽水平；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)替代ACEI；Entresto(sacubitril ／纈沙坦)， LCZ696 ，沙庫(kù)巴曲纈沙坦，諾欣妥。,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,。,PARAMOUN

21、T試驗(yàn)：,沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形變能力,,,,,耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Stephanie L. Thorn博士實(shí)驗(yàn)研究,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,促進(jìn)心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重構(gòu),,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,sacubitril ／纈沙坦 2次/日 49/51mg（推薦劑量） 24/26mg 從未

22、服過或服用過低劑量ACEI或ARB； 有嚴(yán)重腎功能受損； 有中度肝受損。,,97/103mg （目標(biāo)劑量）,患者耐受時(shí)，2-4周加倍劑量至目標(biāo)劑量。,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特

23、異性If通道抑制劑:伊伐布雷定,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié) P 細(xì)胞的 If 通道而抑制 If 電流，導(dǎo)致 4 期自動(dòng)去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達(dá)到減慢心率的作用,,作用機(jī)制,伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié)P 細(xì)胞的 If 通道而抑制 If 電流，導(dǎo)致 4 期自動(dòng)去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達(dá)到減慢心率的作用,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信

24、,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無(wú)干擾的特點(diǎn)；不影響心肌收縮力和左心室收縮功能； 治療劑量下不影響 QTc，無(wú)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)；不影響PR間期和QRS間期；停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象;空腹條件下 1 h 后可達(dá)血藥濃度峰值。,生物學(xué)特性：,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)肌酐清除率低于15ml

25、/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。肝損害患者：輕度肝損害患者無(wú)需調(diào)整 劑量，中度肝損害患者使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎。 重度肝功能不全患者禁用本品。 較常見的不良反應(yīng)是竇性心動(dòng)過緩(3.2%) 和一過性視覺癥狀(16.4%) 。,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,口服，一日兩次，早、晚進(jìn)餐時(shí)服用,。本品起始治療僅限于

26、穩(wěn)定性心力衰竭患者。通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2 周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60 次/分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50 次/分鐘或出現(xiàn)與心動(dòng)過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應(yīng)將劑量下調(diào)至2.5mg （半片5mg 片劑），一日兩次；如果患者的心率在50 和60 次/分鐘之間，應(yīng)維持5mg，一日兩次。 治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于 50 次/分鐘，或者出現(xiàn)與心動(dòng)過

27、緩有關(guān)的癥狀，應(yīng)將7.5mg 或5mg 一日兩次的劑量下調(diào)至下一個(gè)較低的劑量。如果患者的靜息心率持續(xù)高于60 次/分鐘，應(yīng)將2.5mg 或5mg 一日兩次的劑量上調(diào)至上一個(gè)較高的劑量。如果患者的心率持續(xù)低于50 次/分鐘或者心動(dòng)過緩癥狀持續(xù)存在，則必須停藥。,用法及用量：,,,,,人格品德 至誠(chéng)至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,伊伐布雷定由法國(guó)施維雅公司(Servier)研制，2006年1月首次在愛爾蘭上市，同年2月在英國(guó)上市，目前已在歐

28、洲27個(gè)國(guó)家獲得上市許可。伊伐布雷定為第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，可以降低竇性心律患者心率，同時(shí)不影響心肌收縮性和房室傳導(dǎo)，可用于禁用或者不耐受β受體阻滯劑的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的對(duì)癥治療，在臨床工作中取得顯著療效。藥理作用伊伐布雷定是首個(gè)單純降低心率的藥物，以劑量依賴方式抑制If電流，從而延長(zhǎng)4期除極間期，減慢心率。與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比，其對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無(wú)影響，對(duì)肌體糖脂代謝也無(wú)影響。最常見的

29、不良反應(yīng)是視覺反應(yīng)，如視物模糊、幻視以及視覺干擾等。在伊伐布雷定的II～I(xiàn)II期臨床研究中，近9300例患者接受治療，14.5%的患者出現(xiàn)光幻癥，但癥狀較輕且均能恢復(fù)，其中77.5%的患者在治療期間就能恢復(fù)，僅有不到1%患者因此停藥，其不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。但這些不良反應(yīng)是可逆的，而且不會(huì)影響患者的正常生活，IVB不能通過血腦屏障，所以對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元沒有影響。常見的不良反應(yīng)還有室性期外收縮、頭痛、頭昏，偶有室上性期外收縮、心悸、惡