心力衰竭的藥物治療

1、1,心力衰竭藥物治療原則,治療病因，祛除誘因?qū)ΠY治療：強心，利尿，擴血管抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感系統(tǒng)，RAAS,2,階段A：有心力衰竭危險，但沒有心臟結(jié)構(gòu)性病變 階段B：有心臟結(jié)構(gòu)性病變，但沒有心力衰竭癥狀 階段C：有心力衰竭癥狀并有心臟結(jié)構(gòu)病變 階段D：終末期病人需要特殊治療。,慢性心力衰竭最新分級方法 （美國 ACC/AHA 指南 2001.12）,3,4,改變病情的治療,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

2、,? 腎素,,? AT I,,AT II,血管收縮,? 醛固酮,ACE,ATII 一類受體,,保鈉 排鉀 纖維化,?,?,?,,交感神經(jīng)系統(tǒng),?? 去甲腎上腺素? 腎上腺素,?-1-腎上腺素能受體,? HR;? -受體下調(diào) ;心臟毒性,,?,5,慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變,慢性心衰的治療在過去十年中已有了非常值得注意的轉(zhuǎn)變從短期血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心衰的治療目

3、標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重塑的機制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。 摘自：中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會/中華心血管病雜志編輯委員會慢性收縮性心力衰竭的治療建議（2002年1月“中華心血管病雜志”）,6,利尿劑 心力衰竭的基本治療,7,利尿劑在心衰治療中的地位,無降低死亡率的臨床證據(jù)，但是利尿劑可以迅速緩解心衰癥狀（數(shù)小時或數(shù)天）充分控制心衰液體潴留其它藥物治療心

4、力衰竭的基礎(chǔ),8,利尿劑抵抗,機制：腸管水腫或小腸低灌注，藥物吸收延遲；腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運受到損害。非類固醇抗炎藥（阿司匹林）、血管擴張劑克服方法：靜脈應(yīng)用利尿劑利尿劑聯(lián)合使用應(yīng)用增加腎血流的藥物：多巴胺或多巴酚丁胺（2-5μg/kg.min）,9,ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)慢性心力衰竭治療的基石,10,,,,ACEI,,,心血管系統(tǒng): 血管收縮 心肌肥厚 重塑腎臟:

5、 腎素 水鈉潴留腎上腺素: 醛固酮 兒茶酚胺腦: 交感興奮 ADH,血管緊張素原,乳糜酶、組織蛋白酶,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,AT-1 AT-2 AT-4,血管收縮PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物－1）EDHF（血管內(nèi)皮超極化因子 ）內(nèi)皮素氧應(yīng)切力,無活性肽,緩激肽,血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應(yīng)切力,ACE,?,?,?,?,?,?,?,?,?,,,

6、,?,,Tabibiazar R,2001,,,,,,ACEI與ARB的作用環(huán)節(jié),ARB,,11,,多項大規(guī)模臨床研究證實ACEI改善CHF癥狀/體征 卡托普利多中心研究 福辛普利療效/安全性研究（FEST ）ACEI提高CHF生存率CONSENSUS,V-HEFT,SOLVD-T,SOLVD-P,ATLAS ACEI治療心梗后心衰 SAVE,AIRE,AIREX,TRACE ACEI預(yù)防心梗后心衰CCS-1,CONS

7、ENSUS-2,GISSI-3,ISIS4,SMILE ACEI預(yù)防高危心血管病心衰 卡托普利預(yù)防(CAPPP)、心臟預(yù)后預(yù)防評估研究(HOPE)、福辛普利氨氯地平 (FACET),12,ACEI薈萃分析,39個臨床試驗，8308例心衰，1361例死亡慢性心衰，EF＜35-45%在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACE抑制劑，并用或不用地高辛結(jié)果都能改善臨床情況，對輕、中、重度心衰均有效， 死亡危險下降24%ACE抑制劑能延緩心

8、室重塑，防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀心衰患者。奠定了ACE抑制劑作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位。,13,ACE抑制劑應(yīng)用的基本原則,劑量：很小量起始，逐漸遞增，直至達到目標(biāo)劑量加量間期：一般每隔3～7天，劑量倍增一次。加量速度調(diào)整：有低血壓史、低鈉血癥、糖尿病、氮質(zhì)血癥以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢一些。,14,ACE抑制劑的禁忌證,絕對禁用： 血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎功能衰竭、妊娠慎用ACE 抑制劑的

9、情況：雙側(cè)腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高（＞3mg/dl）；高血鉀癥（＞5.5mmol/dl）；血壓較低，收縮壓＜90mmHg心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其它處理，待血液動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACE抑制劑。,15,ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）在心力衰竭治療中的應(yīng)用,16,ARBS - 給誰用和何時用?,適應(yīng)癥:所有有潛在慢性心衰問題的患者：NYHA I-IV且不能耐受ACEI：一線用藥（聯(lián)合?-受體阻滯

10、劑）NYHAII-IV：二線用藥（聯(lián)合ACE抑制劑和?-受體阻滯劑）注意事項／專家建議:嚴(yán)重的腎功能障礙 (肌酐 221 ?mol/L or >2.5mg/dL) 嚴(yán)重的高鉀血癥 (K+ > 5.0 mmol/L)無癥狀或嚴(yán)重的無癥狀低血壓(收縮壓 < 90mmHg)可能的藥物相互作用:K+補充物 /保K+利尿劑 (包括螺內(nèi)酯 ,依普利酮 )ACEI醛固酮拮抗藥 (螺內(nèi)酯 ,依普利酮 )NSAI

11、Ds *McMurray et al EJHF in press 2005,17,怎樣使用?,小劑量開始：至少２周后改為２倍劑量復(fù)查尿素/BUN,肌酸和K+： 首次服藥后1-2周 最終劑量４周后 因腎功能惡化／高鉀血癥調(diào)整劑時ARBS不良反應(yīng)： 低血壓 腎功受損 高鉀 偶有血管性水腫不推薦同時使用3種抑制RAAS藥物：腎功能損害 高鉀

12、,18,ARB在心衰的應(yīng)用,ARB治療心衰有效，但未證實相當(dāng)于或是勝于ACE 用于不能耐受ACE抑制劑者β受體阻滯劑禁忌癥者，可以ARB(Val-Heft 試驗的纈沙坦)和ACE抑制劑合用。 ARB 和ACE抑制劑相同，亦能引起低血壓，高血鉀及惡化腎功能,19,β受體阻滯劑慢性心力衰竭的基本治療,20,危險因素(HT, LDL ?, DM?, etc),,動脈硬化LVH,冠心病,,心肌缺血,,冠脈血栓,,心肌梗死,,

13、心律失常,,心肌重構(gòu),,心室擴張,,終末期心臟病,,心力衰竭,,,,,,,,,,,,,猝死,心血管病的發(fā)展歷程,,,,,,,,,b 受體阻滯劑,21,CHF血漿去甲腎上腺素水平升高,SNA增強是CHF的主要原因,Am J Physiol 1998, 254: E760-E766,n=19,n=18,22,生存率與去甲基腎上腺素,,Vasodilator-Heart Failure Trial II. （V-HeFT II） Franc

14、is (1993),23,24,SNA增強是CHF的主要原因,正常心肌b1 、b2受體數(shù)量比約為３:1CHF心肌b1 受體數(shù)量明顯下降,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,b1,b2,Receptor density,fmol/mg,*,,,Nonfailing,,Failing,Ref:J Am Coll Cardiol 1993,22:61A-71A.,* p&

15、lt;0.05,25,β受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗 CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8,26,β-受體阻滯劑使心力衰竭死亡率進一步下降,27,β -阻滯劑抗心力衰竭機制,改善左室結(jié)構(gòu)和功能，縮小LV容量，增加EF

16、降低心率—延長舒張期充盈和冠脈舒張期灌注時間降低心肌耗氧量抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪組織游離脂肪酸釋放—改善心肌能量上調(diào)β受體減少氧化應(yīng)激,28,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭,有癥狀、穩(wěn)定、LVEF降低 NYHA II–IV(改善生存率) I A 無癥狀，有心梗史、左室收縮功能不良 I A 無癥狀，無心梗史、左室收縮功能不良 I B CHF 收縮功能尚好 （降低心率

17、) IIa C AMI后，急性，代償性心力衰竭 IIa B CHF急性失代償后病情穩(wěn)定 I A,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,29,2005年歐洲心

18、臟學(xué)會(ESC)急性心力衰竭診斷治療指南,?阻滯劑臨床應(yīng)用：在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用β受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)很小心。當(dāng)這些病人伴有心肌缺血和心動過速時，可考慮靜脈注射美托洛爾。 推薦強度Ⅱb級，證據(jù)水平C 然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當(dāng)盡早使用β受體阻滯劑。 推薦強度Ⅱa級，證據(jù)水平B 慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后） 應(yīng)當(dāng)開始使用β受體阻滯劑

19、。 推薦強度Ⅰ級，證據(jù)水平A,30,哪些病人需要使用β阻滯劑？所有慢性、穩(wěn)定心力衰竭沒有禁忌癥（癥狀性低血壓或心動過緩、哮喘）可能獲得的益處是什么？主要是降低死亡和心血管病再住院率部分病人可改善癥狀,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004

20、) 25, 1341–1362,31,體液潴留消退 (適當(dāng)使用利尿劑)開始ACE-I治療，如果沒有禁忌癥病情穩(wěn)定，無論住院或門診NYHA IV級 / 嚴(yán)重CHF 需要專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)審核其他治療，避免維拉帕米、地爾硫卓、抗心律失常藥物、非甾體抗炎藥監(jiān)測：心力衰竭癥狀 體液潴留：每日稱體重、體重增加時加利尿劑 低血壓 心動過緩,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭何時開始治療

21、？,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,32,2004 ESC共識 – β 阻滯劑治療心力衰竭,“小量開始, 緩慢加量”比索洛爾（康可、博蘇） 1.25mg QD 每2周劑量加倍直至 10mg QD卡維地洛 （達利全）

22、 3.125mg BID 每2周劑量加倍直至 25mg BID 美托洛爾控釋制劑 12.5-25mg QD 每2周劑量加倍至200mg QD利尿劑用量可能需要增加,33,減量/停藥: 出現(xiàn)癥狀/不良反應(yīng)且其他措施無效； 病情穩(wěn)定時一定考慮復(fù)用/增加劑量 必要時請?？漆t(yī)師癥狀性低血壓 (頭暈)考慮停硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他血管擴

23、張劑；沒有體液潴留體征/癥狀考慮減少利尿劑癥狀/體征加重 (呼吸困難、乏力、水腫、體重增加)利尿劑或/和ACE-I劑量加倍；增加利尿劑無效時可減少BB；觀察1-2周，無改善請專科醫(yī)師嚴(yán)重惡化時?阻滯劑劑量減半；停?阻滯劑(很少需要，?？漆t(yī)師會診后),Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004

24、) 25, 1341–1362,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭 可能遇到的問題,34,? 阻滯劑療效時間曲線,0,,,,,,,,,,臨床獲益,臨床惡化,1–2,3–4,5–6,7–8,9–10,11–12,月,,35,最大預(yù)期劑量不是根據(jù)病人對于治療的反應(yīng)來調(diào)整的,不可因為癥狀改善而停止增加劑量不可因為癥狀沒有改善而停止治療不可因為短期癥狀輕度惡化而停止增加劑量應(yīng)當(dāng)給予臨床試驗

25、有效劑量長期治療,36,β阻滯劑的禁忌證,支氣管痙攣性疾病心動過緩（心率＜60次/分）AVB≥Ⅱ度（除非已按裝起搏器）Ⅰ度AVB和束支阻滯不是禁忌證有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用,37,利尿劑 ACEI β受體阻滯劑,Euro Heart Failure Survey(2000),Euro Heart Failure Survey(2000)接受β受體阻滯劑治療者比率最低,38,2000年

26、上海16家二三級醫(yī)院心力衰竭藥物使用率調(diào)查,中華心血管病雜志。 2001，29（11）：644-648,國內(nèi)心力衰竭藥物使用率調(diào)查顯示： β受體阻滯劑僅為27.20%,,39,β受體阻滯劑處方顧慮,心衰加重？低血壓？液體潴留？心動過緩？房室傳導(dǎo)阻滯？醫(yī)生責(zé)任心？,40,糖尿病應(yīng)用β受體阻滯劑：非選擇性、大劑量、長期治療：可能 血糖升高，甘油三酯升高，HDL降低β受體阻滯劑可抑制胰島素的釋放，在非選擇性的β受體阻

27、滯劑中，其抑制胰島素釋放的作用較強，另外可減少肝臟、外周組織對葡萄糖的攝取，但總的來說，引起顯著高血糖的不多見。另外重要的是，β受體阻滯劑也可導(dǎo)致低血糖，且使發(fā)生的低血糖不易被察覺,41,CIBIS-Ⅱ研究亞組分析,糖尿?。禾悄虿』颊邚谋人髀鍫栔蝎@益匪淺 死亡率降低大約20%,Lancet 1999,42,洋地黃在心力衰竭治療中的再評價,地高辛,43,地高辛與安慰劑對總死亡率作用相同,44,洋地黃治療心衰的適應(yīng)癥,房顫：降低心室率

28、有癥狀的心力衰竭：改善心室功能和癥狀尚不推薦用于NYHA I級聯(lián)合使用地高辛和β受體阻滯劑優(yōu)于兩種藥物的單用,45,洋地黃的使用劑量,維持量療法：起始和維持劑量為每日0.125-0.25mg>70歲、腎功能受損者、瘦小：0.125mg Qd或Qod控制房顫心室率:0.375?0.50mg/d,46,螺內(nèi)酯在重度心力衰竭治療中的作用,47,48,EPHESUS N Engl J Med 2003;348:1

29、309-1321美國心臟病學(xué)會公布2003年十大最佳研究,隨機雙盲對照：Eplerenone依普利酮 （3313例） 安慰劑（3319例）隨訪16月AMI, LVEF<40%+羅音，總死亡率下降15%心血管病死亡下降17%心血管病死亡或住院下降13%亞組分析：LVEF<30%死亡下降33%在1年中每治療50例患者能挽救一個生命，每治療33例患者能預(yù)防一例

30、心血管疾病性死亡并降低一例因心血管事件住院。,49,醛固酮拮抗劑 （2005年）,醛固酮拮抗劑是否證明對II 級心衰或尚未出現(xiàn)癥狀的左心室收縮功能障礙患者具有益處，還有待進一步證實當(dāng)癥狀加重時,是否需要加大醛固酮拮抗劑的劑量還難以確定,50,醛固酮拮抗劑,對有關(guān)醛固酮拮抗劑的推薦: 對于具有中度或嚴(yán)重的心衰癥狀和最近心功能失代償，或在發(fā)生心梗后早期左心室功能不全的患者，應(yīng)該考慮使用小劑量的醛固酮拮抗劑。,經(jīng)常被用

31、來治療心衰的醛固酮拮抗劑,安體舒通 12.5 to 25 mg once 25 mg once or twice依普利酮 25 mg once 50 mg once,藥物劑量 起始劑量 最大使用劑量,ACC/AHA 2005 Guideline Update for th

32、e Diagnosis and Management of Chronic Heart Failurein the Adult,51,環(huán)腺苷酸依賴性正性肌力藥的靜脈應(yīng)用,包括：①β-腎上腺素能激動劑：如多巴酚丁胺。②磷酸二酯酶抑制劑：如米力農(nóng)。由于缺乏有效的證據(jù)，以及考慮到此類藥物的毒性，不主張對慢性心衰患者長期、間歇靜脈滴注此類正性肌力藥。對心臟移植前的終末期心力衰竭、心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心力心衰、以及難治性心力衰竭

33、可考慮短期支持應(yīng)用3-5天。推薦劑量：多巴酚丁胺2～5ug·kg-1·min-1；米力農(nóng)：50ug/kg負荷量，繼以0.375～0.75ug·kg-1·min-1。,52,急性心力衰竭治療,強心、利尿、擴血管坐位、吸氧、鎮(zhèn)靜劑茶堿、激素、呼吸機,53,54,舒張功能不全的診斷,目前仍可使用歐洲心臟病學(xué)會于1998年提出的標(biāo)準(zhǔn)：①有心力衰竭癥狀或體征，②LVEF≥45%③超聲心動圖：

34、左室充盈異常等,55,高血壓伴舒張功能不全的治療,控制收縮期高血壓和舒張期高血壓控制房顫病人的心室率使用利尿劑控制肺水腫和周圍水腫冠狀動脈疾病的病人有癥狀，或心肌缺血對于舒張功能有不良作用者，可以進行冠狀動脈血管重建,56,舒張功能不全的治療,可以使用但證據(jù)不充分的治療方法：房顫病人轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律在已經(jīng)控制高血壓的病人使用β受體阻滯劑、ACE抑制劑、ARB或鈣拮抗劑以盡量減小心力衰竭癥狀使用洋地黃減小心力衰竭癥狀,57,謝