自身免疫淋巴增殖異常綜合征

1、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征,,自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS） 是淋巴細(xì)胞表面受體Fas及其配體 （Fas Ligand, FasL）或其它Fas途徑相關(guān)基因介導(dǎo)的遺傳性凋亡缺陷。其臨床特征為淋巴結(jié)病、 脾腫大、惡性腫瘤、 自身免疫性疾病等。,分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制,ALPS基因型與臨床表型的關(guān)系,AI：自身免疫性疾??； S

2、LE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡; lym:淋巴結(jié)病; sple:脾腫大;* Clnn HJ, et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutation lead to humman immunodeficiency. Nature 2002; 419:395-399,Fas及FasL的細(xì)胞分布,Fas廣泛的分布于各種類型的細(xì)胞表面，如活化的T

3、或B淋巴細(xì)胞、 單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝膽細(xì)胞、 卵巢細(xì)胞及子宮內(nèi)膜細(xì)胞等。 FasL主要分布于活化的T細(xì)胞表面 。,,Fas蛋白由TNFRSF6基因編碼，定位于10q24.1，含有9個(gè)外顯子, 外顯子1和外顯子2編碼引導(dǎo)Fas蛋白到細(xì)胞表面的信號(hào)序列， 最終被剪除；外顯子3、4、5編碼成熟型Fas蛋白中富含半胱氨酸的胞外段（CRDs）；外顯子6編碼其跨膜區(qū)； 外顯子7-9編碼Fas蛋白的胞內(nèi)段，

4、其中外顯子9編碼與FADD相結(jié)合的死亡結(jié)構(gòu)域。,,Fas介導(dǎo)的凋亡途徑三聚體型的Fas和FasL結(jié)合，導(dǎo)致FADD結(jié)合到Fas胞內(nèi)段死亡結(jié)構(gòu)域。與Fas結(jié)合的FADD可再與Caspase 10和Caspase8結(jié)合，啟動(dòng)Caspase蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致染色體DNA的降解和細(xì)胞凋亡。Capase(cysteinyl-aspartate proteinases),ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制（一）,,,,T細(xì)胞表面高表達(dá)Fas分子, 與

5、FasL結(jié)合,Fas與FasL結(jié)合的復(fù)合物,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑,,,,T細(xì)胞活化、增生,,靜息T細(xì)胞,,,T細(xì)胞發(fā)生凋亡,,,免疫自穩(wěn),,,,,,,外界刺激,ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制（二）,,,,突變型FasL與Fas結(jié)合異常,突變型Fas不能與FADD結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡障礙,,,,T細(xì)胞活化、增生,,靜息T細(xì)胞,,,T淋巴細(xì)胞無限制擴(kuò)增，誘發(fā)自身免疫性疾病或腫瘤,,,,,,,,外界刺激,,ALPS,或,ALPS的遺傳學(xué)特征,大多數(shù)A

6、LPS家系呈常染色體顯性遺傳，少數(shù)呈常染色體隱性遺傳。 編碼Fas的基因存在60種以上的突變， 包括編碼區(qū)或剪接位點(diǎn)內(nèi)的替換、插入、小片段缺失等多種類型。 大多數(shù)突變集中在編碼死亡結(jié)構(gòu)域的外顯子9。,ALPS的臨床特征,流行病學(xué),ALPS發(fā)病無種族及性別差異，可見于任何年齡，多數(shù)患者2年內(nèi)即可出現(xiàn)臨床癥狀。,臨床特征,主要表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大， 自身免疫性疾病和惡性腫瘤。,（一）自身免疫性疾病,ALPS自身免疫反應(yīng)的主要

7、靶細(xì)胞是血細(xì)胞。多數(shù)ALPS患者可分別出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥及自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥。少數(shù)病例可并發(fā)自身免疫性肝炎、格林巴利綜合征、虹膜睫狀體炎及血管炎等自身免疫性疾病。,（二）淋巴細(xì)胞增生表現(xiàn),絕大多數(shù)ALPS病人會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)腫大和脾腫大。約45%的ALPS病人會(huì)出現(xiàn)肝腫大。 淋巴結(jié)病通常發(fā)生在頸部和腋下，亦可發(fā)生于身體其它任何部位。ALPS患者淋巴結(jié)腫大發(fā)生在童年期，進(jìn)入青少年期和成人期后可漸消退。,

8、（三）惡 性 腫 瘤,絕大多數(shù)ALPS患者最終會(huì)發(fā)展成淋巴瘤。ALPS患者發(fā)展成非何杰金或何杰金淋巴瘤的危險(xiǎn)度要比普通人群分別高出14倍和51倍。,ALPS臨床表現(xiàn)發(fā)生率,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,（一）免疫學(xué)檢查,1、DNT 細(xì)胞（TCR α/β+CD4-CD8- T細(xì)胞）增多,外周血CD3+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯超過CD4+ T淋巴細(xì)胞和CD8+ T淋巴細(xì)胞總和，提示存在CD4-CD8-雙陰性T細(xì)胞亞群。ALPS患兒DNT細(xì)胞常高于

9、5-20%，正常低于1%。,（一）免疫學(xué)檢查,2、淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子改變：,CD57+/HLA-DR+/CD8+ T 淋巴細(xì)胞增多； CD4+/CD25+ T 淋巴細(xì)胞減少； CD5+ B 淋巴細(xì)胞增多。 細(xì)胞因子檢測(cè)：可見IL-4、IL-5和IL-10增 高，IL-12、IFN-γ下降 。,（一）免疫學(xué)檢查,血清IgG、IgA和IgM升高。 自身抗體主要針

10、對(duì)紅細(xì)胞和血小板：Coombs陽性、抗中性粒細(xì)胞 或抗血小板抗體陽性 抗磷脂抗體、抗核抗體及類風(fēng)濕因子陽性。,3、血清抗體檢測(cè),（二）血液學(xué)與生化檢查,1、外周血象：可見不同程度溶血性貧血、血小板減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多等。淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)增高，可有不同程度嗜酸性粒細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞減少癥。,2、血生化檢查：脂質(zhì)代

11、謝異常,血甘油三脂增高,總膽固醇降低,HPL-C及Apo A-I 可降低。,淋巴結(jié)活檢,病理學(xué)特征為副皮質(zhì)區(qū)DNT細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡增生、生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化及漿細(xì)胞增多。,診 斷,（一）診斷標(biāo)準(zhǔn),明顯的淋巴結(jié)病和肝脾腫大； 體外Fas介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡缺陷或絲裂原誘導(dǎo)的AICD缺陷； 外周血中DNT細(xì)胞大于1%或淋巴組織中出現(xiàn)DNT細(xì)胞。,（二）輔助診斷標(biāo)準(zhǔn),自身抗體及ALPS家族史。 基因突變分析

12、以明確ALPS臨床分型。,有關(guān)ALPS基因突變可查詢(http://www.nhgri.nih.gov/dig/gmbb/alps).,（三）鑒別診斷,感染相關(guān)性淋巴細(xì)胞增生性疾病: 傳染導(dǎo)單核細(xì)胞增多癥、亞急性壞死性淋巴結(jié)炎、免疫性淋巴細(xì)胞增生性疾?。好庖吣讣?xì)胞性淋巴結(jié)病 噬血細(xì)胞綜合征 腫瘤：淋巴瘤,鑒別診斷,CVID (Common variable immunodeficiency),Campagnoli等隨診觀察發(fā)現(xiàn)7例

13、（7/31）ALPS在病程(3-18年)中出現(xiàn)低丙種球蛋血癥，滿足CVID診斷標(biāo)準(zhǔn)。CVID和ALPS的關(guān)系仍不清楚。一雙胞胎姊妹，姐姐出現(xiàn)ALPS和低丙種球蛋白血癥，妹妹患CVID，姐妹的Fas功能均減退，母系及母系親屬易患自身免疫性疾病，提示可能有一ALPS亞型，同時(shí)具備CVID和ALPS的臨床特征。需進(jìn)一步研究檢測(cè)CVID患兒Fas通道功能，澄清為什么CVID患兒易患自身免疫反應(yīng)或淋巴樣組織增生。,Campagnoli, et a

14、l. Haematologica, 2006, 9:538-541,鑒別診斷,Dianzani autoimmune lymphoproliferative diseae (DALD),DALD是自身免疫性淋巴細(xì)胞增生性疾病的一種，具有ALPS的臨床表現(xiàn)，無DNT細(xì)胞，致病基因尚未確定。作者將其命名為autoimmune lymphoproliferative disease (ALD).,ALPS/ALD主要實(shí)驗(yàn)室特征小結(jié),治

15、 療,1、僅表現(xiàn)為單純淋巴結(jié)病和脾腫大的患兒慎用免疫抑制劑治療，因?yàn)榇蠖鄶?shù)淋巴細(xì)胞增生的病人預(yù)后良好，在10～20歲時(shí)可部分或完全消退。,2、脾功能亢進(jìn)在ALPS中較為多見，常并發(fā)自身免疫性血細(xì)胞減少等疾病，出現(xiàn)頑固的血小板減少和嚴(yán)重的溶血性貧血，可考慮行脾切除術(shù)。,3、ALPS相關(guān)的血小板減少對(duì)IVIG治療不敏感，短期內(nèi)大劑量使用皮質(zhì)激素可有效控制病情。自身免疫性貧血對(duì)激素敏感。,4、對(duì)頑固的自身免疫性疾病有時(shí)需長(zhǎng)期皮質(zhì)類固