藥理教研室胡慶華口服藥物的吸收主要通過胃腸吸收

1、藥物對胃腸道的毒性作用,2024/2/3,1,藥理教研室 胡慶華,口服藥物的吸收主要通過胃腸吸收。而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過簡單擴散，少數(shù)是通過主動轉(zhuǎn)運。胃腸壁對藥物吸收的難易受著多種因素的影響如酸堿度等。藥物在小腸部位的吸收最為重要。藥物透過消化道的上皮細胞 進入門靜脈或淋巴管 轉(zhuǎn)運至循環(huán)系統(tǒng)是口服給藥的吸收過程。,2024/2/3,2,口服藥物的吸收,,,細胞膜脂質(zhì)雙分子層,膜結(jié)構(gòu)中存在許多特殊的載體與酶

2、促系統(tǒng)，能與某些藥物專一地結(jié)合,2024/2/3,3,,,胃腸運動受兩方面方面因素調(diào)節(jié)，一是腸道神經(jīng)系統(tǒng)，一是體液因素。而胃腸激素—胃腸肽對兩者均有重要調(diào)節(jié)作用。它們不僅以內(nèi)分泌方式影響胃腸運動，而且還作為腸道肽能神經(jīng)纖維的神經(jīng)遞質(zhì)對胃腸運動進行調(diào)節(jié)。胃腸肽中、以內(nèi)分泌為主要作用方式的有胃泌素(GAS)、膽囊收縮素(CCK)、促胰液素(SEC)、胃動素(MOT)、胰多肽(PP)、抑胃肽(GIP)等；而以胃腸神經(jīng)肽為主要作用方式的有血管

3、活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(sP) 、生長抑素(SS)、甘丙肽(GAL)、腦啡肽(ENK)等。藥物可通過對胃腸肽的干擾影響胃的功能。,2024/2/3,4,第一節(jié) 胃腸激素與胃腸運動,一、上消化道（口、咽和食管） 直接接觸未經(jīng)溶解或代謝的藥物． 1．作用因素： 引起口、咽和食管直接 刺激的常見藥物或有毒物，如酸、堿、 甲醛、烴類物、酚類等。 2. 癥狀：①流涎；②窒息、作嘔、咳嗽；③呼吸困難(咽、

4、喉部水腫所致)：④唇和頰部充血；⑤嘔吐。 3.毒性作用病變 急性炎癥 壞死。,2024/2/3,5,第二節(jié) 藥物對胃腸道毒性作用及其機理,液體藥物比固體藥物對食管造成的損傷更廣泛，因為吞咽動作能將液體較快地輸送到上消化道的更深部分。由于供血有限食管損傷后愈合較慢。,(1)穿孔性壞死可導致食管穿孔(2)瘢痕修復尤其是食管可引起吞咽不暢或吞咽困難,正常臨床用藥的情況下，上消化道的損傷很少見。在藥物毒理學實驗中，除

5、具有刺激性藥物在口服時引起上消化道黏膜損傷，單純由藥物毒性引起的損傷通常發(fā)生在下消化道。,上消化道能吸收一些低分子量和高脂溶性的物質(zhì)。,2024/2/3,6,一、上消化道,2024/2/3,7,二、胃,胃本身的運動有兩種，一種是全胃性的緊張性收縮，另一種是以波形向前推進的蠕動運動。胃蠕動可使食物和藥物充分混合，同時有分散和攪拌作用，使與胃粘膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收。在胃液與胃蠕動的作用下，*口服的藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分可

6、被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏絨毛，故吸收面積有限，除一些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收較差。,2024/2/3,8,二、胃,被胃腸吸收的藥物經(jīng)胃腸內(nèi)靜脈進入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道粘膜時，可能被粘膜中的酶代謝。進入肝后，亦可能被生物轉(zhuǎn)化，藥物進入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應”。藥物的首過效應愈大，被代謝越多，其血藥濃度愈小，藥效受到明顯的影響。,2024/2/3,9,二

7、、胃,貯存食物; 消化食物（分泌胃酸和胃蛋白酶）;分泌花生四烯酸的代謝產(chǎn)物(前列腺素EPGE)保護胃粘膜; (1)前列腺素抑制劑(如阿司匹林)含減弱胃粘膜的細胞保護機制。 (2)抑制環(huán)氧化酶的活性能導致脂氧化酶的代謝產(chǎn)物的作用增強，脂氧化酶代謝產(chǎn)物是強力血管收縮劑，能引起胃或腸粘膜缺血。分泌粘液和碳酸氫鹽以保護胃粘膜免受酶和胃酸的損傷;儲存、分泌5—羥色胺、組胺和促胃酸激素。,2024/2/3,10,二、胃—功能,胃

8、黏膜細胞壞死；直接損傷影響?zhàn)つど掀ぜ毎置陴ひ汉吞妓釟潲}影響前列腺素的黏膜保護機制(阿司匹林、脂氧化酶)胃黏膜細胞生成； 胃黏膜細胞是代謝旺盛的細胞，所有影響DNA合成和抑制有絲分裂的藥物都可能會影響其生長抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌；胃蠕動紊亂； 胃腸肽（CCK、SEC、MOT、GIP）;神經(jīng)刺激。影響5—羥色胺、組胺和促胃酸激素的分泌從而影響胃的消化功能。,2024/2/3,11,二

9、、胃—藥物胃毒性作用的機理,1．唾液分泌過多、惡心、腹部肌肉緊縮等表現(xiàn)(嘔吐之前)；2．嘔吐(嘔吐中心)，嘔吐物的性狀能為確定中毒的性質(zhì)提供線索；3. 食癥或異食癖；4．腹痛，表現(xiàn)為焦慮、緊張、翻滾，踢打腹部；5．腹脹，因胃麻痹或胃脹氣所致。,2024/2/3,12,二、胃—藥物急性胃中毒的癥狀,綠色;亮綠色或黃色;*亮紅色或黑色;異味,嘔吐的機理,髓質(zhì)嘔吐中心，此中心可接受來自咽部和胃部的各種類型的刺激，胃擴張，胃部內(nèi)環(huán)境失

10、去平衡等信號產(chǎn)生反應?；瘜W感受器發(fā)動區(qū)富含組胺、乙酰膽堿和多巴胺的受體。該區(qū)對嗎啡、麥角堿、吐根糖漿及其它一些毒物敏感。多巴胺能拮抗劑、毒蕈堿拮抗劑和Ⅰ型組胺拮抗劑是常用的止吐劑。,2024/2/3,13,,三、（一）小腸,小腸粘膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁，并擁有大量指狀突起的絨毛。具有與藥物接觸的廣大面積。小腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動轉(zhuǎn)運吸收的特異性部位。吸收機理主要通過簡單擴散，與藥物電離度有關(guān)。,2024/2/3,1

11、4,三、（二）大腸,大腸粘膜上有皺紋但沒有絨毛，有效吸收表面積比小腸少得多。另一方面，藥物通過結(jié)腸的速度較慢。并且結(jié)腸中分泌液量小，因而藥物釋放后可得較高的濃度梯度，有利于藥物的吸收。功能:分泌,蠕動。,2024/2/3,15,大腸和小腸的分泌和蠕動對維持正常消化吸收及水電解質(zhì)平衡起重要作用強烈或持久的蠕動和分泌活動破壞了機體對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的控制作用，導致腹瀉，脫水或酸、堿中毒。毒物或藥物可通過腸腔或血液循環(huán)系統(tǒng)到達腸道上皮。粘膜

12、的損傷使粘膜對不同電解質(zhì)的滲透特性發(fā)生紊亂并引起PGE2的釋放。PGE激活肥大細胞釋放組胺，組胺又刺激平滑肌運動。PGE還能誘導粘液和電解質(zhì)的分泌，電解質(zhì)產(chǎn)生的滲透力使水進入腸腔，大量液體的分泌和腸道蠕動的增加導致了腹瀉。,2024/2/3,16,*毒物或藥物引起腹瀉的發(fā)病機理,口服藥物和參與腸肝循環(huán)的藥物(包括靜注、肌注或皮下注射的藥物)，在體內(nèi)不可避免的要與腸道細菌接觸。腸道細菌可以產(chǎn)生各種代謝酶，主要有水解酶，氧化還原酶，裂解

13、酶和轉(zhuǎn)移酶等。藥物在肝臟中結(jié)合葡糖苷酸后，隨膽汁分泌至腸道。被細菌水解為母體化合物而重吸收，如此形成的肝腸循環(huán)有利于藥物的吸收，但同時也可能誘導代謝酶的活性。許多植物食品中含有生氰的糖苷類，在胃腸道內(nèi)水解生成的氰化物容易引起中毒。如蘇鐵在β—葡糖苷酸酶作用下生成的苷元具有肝毒性和致癌性．且毒性和酶的活性呈正相關(guān)。,2024/2/3,17,*腸道細菌與藥物代謝,壞死毒物直接損傷干擾細胞的代謝途徑缺血，如砷抑制有絲分裂,影響腸道

14、上皮的更新分泌紊亂神經(jīng)刺激：擬副交感神經(jīng)類藥物 副交感神經(jīng)阻滯劑滲透性瀉藥: 硫酸鎂溶液,甘露醇刺激內(nèi)源性化學物導致腹瀉: 前列腺素；組胺激活腺苷酸環(huán)化酶: 如霍亂毒素,2024/2/3,18,三、*（三）腸道毒性作用損傷的機理-1,,4．蠕動紊亂神經(jīng)刺激：擬副交感神經(jīng)類藥物 副交感神經(jīng)阻滯劑滲透性瀉藥 引起液體在腸腔內(nèi)聚積引起反射性腸道蠕動直接刺激物(如蓖麻油、蘆薈、強心苷或皂苷等)刺激腸壁平滑肌，增加腸