crrt實施期間抗菌藥物劑量調(diào)整

1、CRRT實施期間抗菌藥物劑量調(diào)整,柳州市中醫(yī)院外科ICU高天野,定義,CRRT是指任何一種旨在替代受損的腎臟而進行的持續(xù)至少24小時的體外血液凈化治療技術(shù)。,CRRT時需考慮的問題,終末期腎病患者在接受腎替代治療后如何調(diào)整藥物？ A 腎衰后藥物如何調(diào)整？ B CRRT時又如何調(diào)整？ C 哪些藥物需要調(diào)整？ D 哪些藥物又不需要調(diào)整？,抗菌藥物的療效與劑量的關(guān)系尤為密切 —— PK/PD,CRRT的不同模式,

2、HD 普通透析C-HD（血液透析）通過彌散的方式清除小分子溶質(zhì)。C-HF（血液濾過）通過對流的方式清除小、中、大分子溶質(zhì)。C-HDF（血液透析濾過）通過彌散加對流的方式清除小、中、大分子溶質(zhì)。對于不同的CRRT模式，藥物的清除是不一樣的。,說明書的描述,頭孢他定 血液透析可有效清除藥物 對于透析患者，用1g的負荷劑量，每次血液透析后加用1g 美羅培南 本品可通過血液透析清除

3、 透析患者在血液透析時建議增加劑量環(huán)丙沙星 透析可少量清除本藥（<10%） 透析后追加0.25~0.5g，每24h 1次 常規(guī)透析劑量 = CRRT劑量 ？ 建議增加劑量，增加多少 ？,《熱病》《The Renal Drug Handbook》,CRRT實施期間影響抗菌藥物清除的三大因素,機 體,藥 物,CRRT,藥物特性對血液

4、凈化清除的影響,影響血液凈化清除的藥物特性藥物的清除途徑 藥物分布容積蛋白結(jié)合率 藥物分子量電荷,血液凈化時藥物的清除途徑,體內(nèi)清除主要包括肝、腎及其他清除途徑；體外清除主要包括透析、濾過、吸附和置換等。 ClT=ClR +ClNR +ClEC ClT 代表藥物的總清除率； ClR 代表腎臟對藥物的清除率； ClNR 代表腎外途徑對藥物的清除率； ClEC 代表體外對藥

5、物的清除率。CRRT,藥物的清除途徑,在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百分比>30% )時,血透患者在使用該藥物時必須調(diào)整。例如：培氟沙星的腎清除占10％ 無需調(diào)整,,肝臟清除90％,腎臟清除10％,抗菌藥物排泄途徑對CRRT劑量的影響,,主要經(jīng)肝臟代謝無需調(diào)整劑量的抗菌藥物阿奇霉素、頭孢曲松、氯霉素、克林霉素、米諾環(huán)素、利奈唑胺、多西環(huán)素、甲硝唑、莫西沙星；腎功能受損無需調(diào)整劑量的抗真菌藥物

6、： 兩性霉素B和兩性霉素脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑口服、米卡芬凈、伏立康唑口服,常用抗菌藥物的清除途徑-1,常用抗菌藥物的清除途徑-2,常用抗菌藥物的清除途徑-3,藥物的分布容積,藥物分布容積：當(dāng)藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積，Vd,L/Kg=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）概念：脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，可以超過機體的水容積，因此，血液凈化

7、對藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多藥物Vd≤0.7 L/kg易清除，≥2 L/kg難以清除例如：一個藥物在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,那么血液凈化清除的能力就很有限。,組織19克,血漿1克,分布容積＝藥物劑量/血漿濃度,,,分布容積 大,,血透清除效果差,,例如：脂溶性高的藥物（地高辛）——在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,那么血液凈

8、化清除的能力就很有限。,組織1克,血漿19克,分布容積＝藥物劑量/血漿濃度,,,分布容積 小,,血透清除效果好,,水溶性高的藥物（慶大），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，血透清除效果好,藥物的分布容積,血透（包括IHD 和CRRT ）不能將藥物迅速從血漿中清除，即說明書中的表述“血透時藥物不易透過”，藥物的血漿濃度較高，應(yīng)按未進行血透條件下，相應(yīng)的腎功能情況給予相應(yīng)的藥物劑量。高流量IHD可將較高Vd的藥物迅速從血漿中清

9、除，降低血藥濃度，但是一次透析清除只是體內(nèi)藥物一小部分，在兩次透析之間，血藥濃度會迅速回升。CRRT持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過程中藥物可從組織到血漿進行重分布，其在血漿濃度的改變很小。,對于Vd 較大、不易透過的藥物,藥物的分布容積,血透可以將藥物迅速從血漿中清除，即說明書中的表述“血透時藥物可以透過”。如在透析前給藥，應(yīng)提高藥物劑量，即從未透析時的重度腎功能損害時的劑量提高至中度腎功能損害時的劑量。行IHD，也可以在透析后補

10、充一次劑量（按重度腎功能損害時的劑量）。,對于Vd 較小、易透過的藥物,藥物的分布容積,,,行透析前的劑量（ CrCL <10 ml/min ）,行透析的劑量（10 <CrCL <50 ml/min or 50 <CrCL <90 ml/min ）,,,不行透析的劑量（ CrCL <10 ml/min ）,透析后補充的劑量（ CrCL <10 ml/min ）,,,CRRT,IH

11、D,對于Vd 較小、易透過的藥物,,or,抗菌藥物分布容積對CRRT劑量的影響,常用抗菌藥物的表觀分布體積-1,常用抗菌藥物的表觀分布體積-2,藥物的分子量,藥物的分子量對藥物的清除有影響藥物分子量對藥物清除的影響取決于藥物的轉(zhuǎn)運方式 小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比。大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否則清除與超濾率相關(guān)。多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延長

12、透析時間可改善較大分子清除。,,,,,,,,,力量,,血液側(cè),對流方式（血濾）,,,,,,,,,血液側(cè),彌散方式（血透）,,,,透析液,小分子物質(zhì),氯化鈉 Sodium Chloride 58.5尿素 urea 60磷酸 phosphate acid 96肌酐 Creatinine 113尿酸 Uric

13、 Acid 168葡萄糖 Glucose 180,中分子物質(zhì),多肽 Peptide A 778VitB12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin

14、 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 35000腫瘤壞死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000,大分子物質(zhì),Pre-albumin

15、 55000 Antithrombin 3 65000 Albumin 66000Hemoglobin 68000 Prothrombin 68000 Transferrin 76500 IgG 160000 Fibrinnogen

16、341000Fibronectin (dimer) 450000,,LPS 100000 0TNF-a 17400 0.1-1.0Il-b 17000 0.3IL-6 22000-29000 ndIL-8 8000-9000 0.05-0.2IL-10 35000-40000

17、 0C3a 2500 0.2-0.8C5a 2800 0.02-0.07TCC 1000 0緩激肽 1060B內(nèi)非肽 4000,外毒素的分子量LPS 200000-900000 類脂A相關(guān)片斷 2000-4000肽聚糖 1000

18、-20000胞壁酸 400-1000外毒素 20000-50000外毒素片斷 小于5000,炎癥介質(zhì)和外毒素的分子量,原理與機制,,,彌散,對流,吸附,,,,500,5000,50000,抗菌藥物分子量對CRRT劑量的影響,對于分子量較小、易透過的藥物HD：一般會推薦在透析后給藥，按CrCL<10的劑量如在透析前給藥的，應(yīng)在透析后補充一次劑量，補充劑量按Cr

19、CL<10的劑量CRRT：一般可按正?；蛑卸饶I功能損害的劑量給藥對于分子量較大、不易透過的藥物HD：一般按CrCL<10的劑量給藥。CRRT：模式的不同會有不同的劑量，一般可用重度或中度腎損的劑量。,抗菌藥物分子量對CRRT劑量的影響,常用抗菌藥物的分子量-1,常用抗菌藥物的分子量-2,藥物電荷,藥物電荷對藥物的清除有影響由于膜在血液側(cè)對陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，減少了陽離子的清除，增加了陰離子的清除。盡管氨

20、基糖苷類與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，這使得氨基糖苷類的透析清除變得復(fù)雜。,氨基糖苷類的透析清除,所有接受氨基糖苷類藥物的透析病人都應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。透析病人氨基糖苷類的分布容積與非尿毒癥病人相似,藥物的蛋白結(jié)合率,藥物的蛋白結(jié)合率對藥物的清除有影響藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率是決定藥物清除的另一個重要因素，與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被血液凈化所清除， 但可以通過吸附、灌流方式清

21、除。 一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多。,藥物的蛋白結(jié)合率,蛋白結(jié)合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實際情況有一定差異。藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率（不固定）的影響因素：尿毒癥毒素潴留、PH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭、藥物與蛋白質(zhì)克分子比等,抗菌藥物蛋白結(jié)合率對CRRT劑量的影響,常用抗菌藥物的蛋白結(jié)合率-1,常用抗菌藥物的蛋白結(jié)合率-2,藥物的清除途徑、分布容積、分子量及蛋

22、白結(jié)合率之間的相互關(guān)系,清除途徑 > 分布容積 > 蛋白結(jié)合率 > 分子量一般認為： 1）正常情況下，腎清除百分比大于30％的藥物應(yīng)該考慮體外清除的臨床意義；也就是說：當(dāng)>30%時，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當(dāng)加量 而當(dāng)藥物的腎清除百分比<30% 時,可以不必調(diào)整劑量（常規(guī)劑量）

23、,藥物的清除途徑、分布容積、分子量及蛋白結(jié)合率之間的相互關(guān)系,清除途徑 > 分布容積 > 蛋白結(jié)合率 > 分子量對于需調(diào)整劑量的藥物，應(yīng)如何調(diào)整？ 由清除率決定 分布容積小，蛋白結(jié)合率高，較易清除 分布容積大，蛋白結(jié)合率低，不易清除分布容積達到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少；也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物還是維持減量，因為藥物清除沒法由血透或血濾清除。,藥物的清除途徑、分布

24、容積、分子量及蛋白結(jié)合率之間的相互關(guān)系,清除途徑 > 分布容積 > 蛋白結(jié)合率 > 分子量血漿蛋白結(jié)合率大于80％，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。 也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物還是維持減量對于大分子藥物，一般不易透過，需減量，且與透析模式關(guān)系較大。,透析膜/濾膜的性質(zhì),膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素 膜的面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強（聚砜膜＞聚

25、丙烯腈＞醋酸纖維素）膜面積越大，清除率越高。 補體激活也越高。膜孔徑越大，大分子物質(zhì)越容易清除，超濾系數(shù)（Kuf越大）。 超濾量將不易控制。 超濾量=Kuf× 跨膜壓通過膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著。,,,血流量、透析液流量及超濾量,血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進入透析液中。透析液流速越快，藥物從透析液中移出越快，維持了彌散所

26、需梯度。在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過多的超濾，使血細胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。,不同CRRT模式下藥物的清除,萬古霉素中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除HD的劑量：按CrCl<10給藥 1g q4-7dCRRT期間的推薦使用劑量: 負荷劑量：15-20mg/kg 維持劑量： CVVH/HD: 1g q48h；

27、 CVVHDF： 1g q24h,不同CRRT模式下藥物的清除,頭孢噻肟 小分子量，易被透析清除，易被CRRT清除HD的劑量：按CrCl<10給藥 1g qd 透析后補充1gCRRT期間的推薦使用劑量: 負荷劑量：2g 維持劑量： CVVHD ：1~2g q12hr CVVHDF： 2g q12h,不

28、同CRRT模式下藥物清除的彌補,在C-HD中藥物清除的彌補 由于在C-HD中24小時的累積清除率，故對藥物的清除比IHD高。,不同CRRT模式下藥物清除的彌補,在C-HF中藥物清除的彌補C-HF可被認為是一個額外的腎臟，超濾率即腎小球濾過率例如：70kg男性，置換液流量為 每小時20ml/kg CrCL= 20ml/kg ×70kg÷60=23ml/mi

29、n 70kg男性，置換液流量為 每小時35ml/kg CrCL= 35ml/kg ×70kg÷60=40ml/min按不同的CrCL 給藥,機體因素,血流動力學(xué)的不穩(wěn)定臟器功能的不穩(wěn)定營養(yǎng)障礙代謝紊亂氧合低下免疫功能低下,危重病患者特點,危重病人影響抗菌藥物的分布和代謝,Pea D, Viale P. Clinical

30、Infectious Disease 2006;42:1764-71,機體因素,Sepsis患者增加Vd，延長藥物半衰期，改變藥物的蛋白結(jié)合率,小 結(jié),CRRT 時抗菌藥物調(diào)整的金標(biāo)準(zhǔn) 測定血藥濃度 藥物的調(diào)整應(yīng)建立在實際藥物濃度檢測的基礎(chǔ)上，而臨床上常常根據(jù)現(xiàn)有資料。 給予藥物的劑量=差異濃度（理想濃度—實際濃度）（g/L）×分布容積（L/Kg）×體重（Kg）無血藥濃度值時，根據(jù)藥物的特性、透