危重癥患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療

1、重癥患者處于強烈的應激環(huán)境中 …,重癥患者焦慮、疼痛和譫妄的原因,Now I know why they call it icu !,強烈持久的應激反應對機體造成的損害…,交感神經興奮神經-內分泌-免疫系統(tǒng)的變化炎性反應,交感—腎上腺髓質系統(tǒng),交感神經纖維末梢釋放去甲腎上腺素 腎上腺髓質釋放腎上腺素 血中兒茶酚胺濃度上升,在實驗性失血性休克動物中，血漿兒茶酚胺濃度可為正常的幾十倍至200倍。蛛網膜下腔出血的患者

2、血漿中去甲腎上腺濃度在48小時內升高3倍，至少持續(xù)7-10天。動物實驗表明：顱內壓急劇增高的狗血漿中腎上腺素的水平為正常的1000倍，而逐漸增高為200倍。Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239.

3、 Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.,下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng),機體創(chuàng)傷后，通過傳人神經投射于藍斑和下 丘腦，合成和分泌 大量的促腎上腺皮質激素 釋放激素，刺激垂體前葉

4、釋放促腎上腺皮質 激素，腎上腺皮質合成和釋放糖皮質激素。,糖皮質激素的作用,1、促進蛋白質、脂肪分解，增強糖原異生，升高血糖，以保證重要器官的能量供應2、提高心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性3、降低毛細管的通透性，有利于血容量的維持4、穩(wěn)定溶酶體膜，防止或減輕組織損傷5、抑制化學介質（白三烯、血栓素、前列腺素和 5～羥色胺等）的合成，減輕炎癥反應，減輕組織損傷6、降低腎小球入球小動脈的阻力，增加腎小球的濾過

5、率7、抑制肥大細胞的脫顆粒反應，減少組胺釋放,創(chuàng)傷時糖皮質激素受體的變化,糖皮質激素受體表達和功能下調糖皮質激素受體的改變參與了嚴重創(chuàng)傷后機體應激反應紊亂的發(fā)生與繼發(fā)性全身損害的發(fā)生發(fā)展密切相關,其他激素,神經內分泌系統(tǒng)對免疫的調控,淋巴細胞數目減少CD4+/CD8+比值減小T細胞、B細胞增殖抑制NK細胞活性降低,細胞因子的改變,1、腫瘤壞死因子（TNF-α）:失血無創(chuàng)傷者在出血后2小時TNF-α濃度達頂峰，出血伴創(chuàng)傷

6、者TNF-α濃度升高在4小時達頂峰。2、IL-6:出血伴創(chuàng)傷者1-2小時內明顯升高，至少維持1-3天。3、 IL-1：創(chuàng)傷或失血后，循環(huán)中IL-1不升高，但在肺內單核細胞內有IL-1mRNA水平明顯升高。4、 IL-2和IFN-γ產生下降。,鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療的目的,減輕或消除疼痛及軀體的不適感，減少傷害性刺激。減少或消除患者的痛苦記憶，改善睡眠。減輕或消除患者的焦慮、躁動和譫妄。降低交感神經系統(tǒng)的過度興奮，降低應激反應。減少炎

7、性損傷，調節(jié)免疫功能。,有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療并不能完全抑制應激反應,嚴重創(chuàng)傷、大手術、重型顱腦創(chuàng)傷、中風和蛛網膜下腔出血患者在有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療下，血漿中兒茶酚胺的濃度仍高。,,調控應激反應的措施,使用β受體阻斷劑使用α2受體激動劑鈣通道阻滯劑非甾體類的抗炎藥抑制炎性反應,鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜有效嗎？,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,嗎啡（morphine） 作用于脊髓、延隨、中腦和丘腦等痛覺傳導區(qū)的阿片受體 對軀體和內臟痛都有效 持續(xù)

8、性鈍痛效果優(yōu)于間斷性銳痛 作用于邊緣系統(tǒng)消除由疼痛所引起的焦慮和緊張等情緒反應,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,嗎啡對中樞神經系統(tǒng)的作用作用于動眼神經核 縮瞳作用于延髓孤束核 抑制咳嗽作用于極后區(qū)化學感受器 引起惡心、嘔吐多突觸傳導途徑（+）單突觸傳導途徑（-）,,,,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,嗎啡對呼吸系統(tǒng)的作用顯著的呼吸抑制作用呼吸頻率變慢潮氣量釋放組胺和對平滑肌的直接作用引起支

9、氣管痙攣激發(fā)哮喘發(fā)作,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,臨床應用鎮(zhèn)痛急性左心衰所致的肺水腫支氣管哮喘禁用,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,嗎啡在肝臟約60%-70%與葡萄糖醛酸結合，5%-10% 脫去甲基形成去甲嗎啡。主要從尿排除，約7%-10% 隨膽汁排除，不到10%以原形隨尿排除消除半衰期為2-4小時LD：2-4mg IV ，MD：0.07-0.5mg/kg/h50mg配 50ml 生理鹽水VD 3.2-3.7L/kg，有效鎮(zhèn)痛 血漿濃度是60ng/ml

10、，但個體差異范圍為2-20ng/ml (3.7×60=0.222mg/kg ),麻醉性鎮(zhèn)痛藥,哌替啶 (pethidine)鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的1 /10對心肌有直接的抑制作用血管擴張和心率增快也引起嘔吐、抑制胃腸蠕動和增加膽道內壓力臨床應用時注意接受單胺氧化酶抑制藥物的病人,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,芬太尼的鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的75-125倍對呼吸有抑制作用對心血管系統(tǒng)的影響輕，不抑制心肌收縮力，可顯著降低低血容量患者的血壓沒

11、有組胺釋放作用脂溶性強肌肉、脂肪、胃壁和肺組織是儲存芬太尼的重要部位,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,快速注射可引起胸壁和腹壁肌肉強直從而影響通氣反復注射或大劑量注射后，可產生蓄積作用，在停藥3-4小時后出現延遲性呼吸抑制依賴性較嗎啡和哌替啶輕,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,輸注即時半衰期（contex-sensitive half-time；t1/2c-s）：維持恒定血藥濃度一定時間后停止輸注，中央室的藥物濃度下降50%所需的時間。芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼

12、輸注4小時后t1/2c-s分別為262、58和34分鐘。芬太尼在肝臟脫去甲基、羥基化和酰胺基水解，形成多種無藥理活性的代謝物，隨尿液和膽汁排除。消除半衰期為2.4-4小時,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,LD：25-50ug IV ，MD：0.7-10ug/kg/h(0.8-4.72)0.5mg配 50ml 生理鹽水10ug /mVD 4.1L/kg有效鎮(zhèn)痛濃度是0.63ng/ml，但個體差異范圍為0.23-1.18ng/ml.,鎮(zhèn)靜藥,異丙

13、酚（propofol）,短效的靜脈麻醉藥在肝內與葡萄糖醛酸和硫酸鹽共軛作用，代謝為水溶性的化合物經腎臟排泄肝外代謝穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）2-10L/kg，血漿濃度大于2ug/kg時，達遺忘作用,持續(xù)輸注瞬時半衰期,t1/2CS 概念的提出，對于臨床麻醉有著極為重要的意義： 如異丙酚的消除半衰期為0.5~1.5小時，但是即使在較長時間（>3小時）的靜脈輸注后，其持續(xù)輸注即時半衰期仍小于25分鐘。 如果控制

14、合理的血漿異丙酚濃度，病人就可以很快的蘇醒和恢復。,持續(xù)輸注瞬時半衰期,異丙酚（propofol）,異丙酚的作用主要是催眠、鎮(zhèn)靜與遺忘與硫噴妥鈉不同，淺麻醉下異丙酚無抗鎮(zhèn)痛作用，亞催眠劑量下也不增強軀體對疼痛刺激的敏感性異丙酚的抗驚厥作用為劑量依賴性，可用于處理癲癇發(fā)作顱內壓正常的患者，異丙酚麻醉后，顱內壓下降30%，與腦灌注壓稍下降有關顱內壓升高的患者，顱內壓下降30%-50%，伴隨腦灌注壓的明顯下降，腦血流量減少降低腦氧代

15、謝率，具有腦保護作用可眼內壓降低30%-40%,異丙酚（propofol）,靜脈注射異丙酚2-2.5mg/kg，收縮壓下降25%-40%外周血管擴張和直接心臟抑制對心血管的抑制作用與患者年齡和輸注藥物的速度有關抗嘔吐作用支氣管擴張作用，但不同于氟烷和氯胺酮能提供有效的支氣管擴張作用異丙酚輸注綜合征血漿甘油三酯升高,,LD：1-2mg/kg IV slowly over 1min，MD：5-150ug/kg/min有效遺

16、忘血漿濃度是為1.8mg/kg.,依托咪酯（etomidate）,為咪唑類衍生物催眠性靜脈麻醉藥，對呼吸循環(huán)影響輕微，誘導與蘇醒快在肝臟和血漿迅速水解麻醉維持血漿藥物濃度為0.3-0.5ug /ml，鎮(zhèn)靜濃度為0.15-0.3ug /ml，清醒濃度為0.15-0.25ug /ml穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）2.2-4.5L/kg,依托咪酯（etomidate）,在不影響平均動脈壓的情況下，腦血流量減少34%，腦氧代謝率（CRMO

17、2）降低45%，腦灌注壓穩(wěn)定或稍增加，腦血管的反應性不消失顱內壓升高的患者用此藥麻醉至腦電波呈突發(fā)性抑制時，顱內壓下降50%快速降低眼內壓，注射0.3mg /kg，使眼內壓下降達30%-60%麻醉中致癲癇病灶的腦電活動增加,依托咪酯（etomidate）,對心血管功能的影響小，靜脈注射0.3mg/kg，動脈壓輕度下降，末梢阻力稍減小，心輸出量和心臟指數稍增加對冠狀血管有輕度擴張作用但對二尖瓣或主動脈瓣病變患者平均動脈壓下降可達

18、20%抑制腎上腺皮質功能(可逆行抑制11-β羥化酶),,,依托咪酯（etomidate）,主要用于麻醉誘導適合于心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和顱內高壓等患者的麻醉誘導應禁忌長時間用藥,苯二氮卓類藥物,苯二氮卓類藥物作用于腦干網狀結構和大腦邊緣系統(tǒng)，增加腦內5-羥色胺水平，增強γ-氨基丁酸（GABA）的作用，而GABA可抑制去甲腎上腺能神經元的作用BZ受體分布于整個中樞神經系統(tǒng)，在肺、肝和腎等中也存在。BZ受體與GABA受體相鄰，偶

19、合于共同的氯離子通道，成為GABA受體-氯離子通道復合體的組成部分在BZ受體水平存在著GABA調控蛋白，阻止GABA與其受體結合，當苯二氮卓類藥物與BZ受體結合時阻止GABA調控蛋白發(fā)生作用，從而增強GABA與其受體結合，促使氯離子通道開放，大量氯離子進入細胞內，形成超極化,,苯二氮卓類藥物,邊緣系統(tǒng)的BZ受體與苯二氮卓類藥物結合，抗焦慮大腦皮質的BZ受體苯二氮卓類藥物結合抗驚厥脊髓BZ受體與苯二氮卓類藥物結合肌松作用苯二氮卓類

20、藥物的作用還與BZ受體被占領的量有關（20%抗焦慮，30%-50%鎮(zhèn)靜，大于60%催眠）,地西泮、安定（diazepam，valium）,體內過程： 口服后吸收完全迅速，30-60分鐘血藥濃度達峰值 肌肉注射吸收緩慢不完全 消除半衰期為20-40小時 在肝臟生物轉化，代謝物去甲地西泮和澳沙西泮有類似地西泮的藥理活性作用，反復用藥后可引起蓄積作用,地西泮、安定（diazepam，valium）,對中樞神經

21、系統(tǒng)的作用：抗焦慮、肌松、遺忘和抗驚厥作用對呼吸系統(tǒng)的作用: 對循環(huán)系統(tǒng)的作用 靜脈注射地西泮可擴張冠狀動脈,地西泮（安定，diazepam，valium）,長期應用，產生耐藥很少產生依賴性戒斷癥狀：焦慮、失眠和震顫劑量大時，引起躁動、譫妄和興奮,地西泮（安定，diazepam，valium）,麻醉前用藥：鎮(zhèn)靜和消除焦慮與氯胺酮合用，減輕氯胺酮的高血壓反應和精神運動性反應控制肌痙攣和抽搐,咪達唑侖（midazol

22、am）,抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌松和順行性遺忘對BZ受體的親和力為地西泮的兩倍個體差異較大對呼吸的影響不影響心肌的收縮力無組胺釋放作用，不抑制腎上腺皮質功能,咪達唑侖（midazolam）,口服吸收迅速，30-60分鐘血藥濃度達峰值但通過肝臟的首過消除大，生物利用度為40%-50%，口服劑量需增大到靜脈注射劑量的兩倍才能獲得相同的效果消除半衰期2.4+0.8小時肝臟氧化代謝間斷用藥0.02-0.06mg/kg Q6h

23、 靜脈持續(xù)輸注0.04-0.2mg/kg/h,丁酰苯類,阻滯邊緣系統(tǒng)、下丘腦和黑質-紋狀體系統(tǒng)等部位的多巴胺受體而發(fā)揮作用較強的安定和鎮(zhèn)吐作用產生椎體外系反應,氟哌利多（droperidol）,安定作用為氯丙嗪的200倍鎮(zhèn)吐作用為氯丙嗪的700倍靜脈注射后5-8min起效，最佳效應持續(xù)時間約3-6小時對循環(huán)的影響（對心肌收縮力無影響，輕度的α-腎上腺素受體阻滯作用，血容量不足的患者靜脈注射慎重，抗心律失常作用）全身耗氧量減少2

24、0%-30%,發(fā)生尖端扭轉性室性心動過速的危險因素,電解質紊亂（低血鉀，低血鎂）顯著的心動過緩蛛網膜下腔出血臨床常用藥物：索他洛爾和乙胺碘伏酮選擇性5—羥色胺再攝取抑制劑（氟西汀帕羅西汀和舍曲林）大環(huán)內酯類抗菌素（紅霉素、羅紅霉素、克林霉素和阿奇霉素）；胃腸動力藥（西沙比林）；蒽環(huán)類抗生素（阿霉素和吡喃阿霉素）,警惕神經安定藥惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）,高熱、骨骼肌

25、張力增高、意識障礙、自主神經功能紊亂、轉氨酶和肌酸磷酸激酶增高，死亡率高達20%。機制：中樞多巴胺受體過度阻滯,,高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,右美托咪啶與α2和α1受體的親和力比率為1620:1作用于突觸前α2受體，負反饋調節(jié)突觸前遞質的釋放,,作用機制,右美托咪啶降低藍斑核去甲腎上腺素能細胞 的活性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用,藍斑核是中樞神經系統(tǒng)內主要的去甲腎上腺素能神經支配部位，與覺醒、睡眠及焦慮有密切關系,作用機制,K

26、amibayashi T, et al. Anesthesiology,2000,93:1345–1349,鎮(zhèn)靜、催眠---藍斑核抗傷害性感受---脊髓后角抗交感活性---中樞,鎮(zhèn)靜、催眠和麻醉作用,“清醒鎮(zhèn)靜”，類似于自然睡眠 的非快速動眼相無呼吸抑制作用 對認知功能抑制不明顯,鎮(zhèn)痛作用,鎮(zhèn)痛作用有限動物實驗發(fā)現：經硬膜外給藥可明顯逆轉新生鼠炎癥性痛覺過敏,降低血漿去甲腎上腺素濃度,Talke P, et al. Ane

27、sth Analg ,2000,90:834–839,血管手術患者41例，輸注右美托咪啶或安慰劑,右美托咪啶,安慰劑,結果：右美托咪啶血漿去甲腎上腺素濃度。,?受體拮抗劑美托洛爾+ 中樞性的?2激動劑可樂定：降低內源性兒茶酚胺釋放的治療，以達到控制腦水腫的治療,譫妄狀態(tài)（delirium）,譫妄(delirium)是多種原因引起的一過性的意識混亂狀態(tài)臨床特征是短時間出現意識障礙和認知功能改變診斷的關鍵是意識清晰度下降或覺醒程度

28、降低ICU發(fā)病率高達80% 導致住院期延長、醫(yī)療費用及死亡率均顯著增加,譫妄主要的臨床特征,Acute onsetFluctuating courseInattentionDisorganized thinking Alteration in consciousnessCognitive deficit(memory,orientation,executive functions)Hallucinations (30%

29、of the patients)Psychomotor disturbancesLethargy (hypoactive delirium)Agitation (hyperactive delirium)Alteration in the sleep-wake cycleEmotional disturbances,譫妄的病因,Pain HypoxemiaHypercarbiaHypotensionMetabolic

30、 disorder(hyponatremia,hypercalcemia,hypoglycemia)SepsisDrug withdrawalPre-existing disease(depression,dementia)Central nervous system drugs(anesthetics,sedative,benzodiazepines,anticholinergics)Sleep deprivation,譫亡

31、的病理生理,阿片類和苯二氮卓類藥物是譫妄的危險因素,,,304例年齡60歲以上老年患者前瞻性隊列研究評估阿片類和苯二氮卓類藥物對譫妄病程的影響,Pisani MA , et al. Crit Care Med, 2009,37: 177–183,譫妄的治療,常規(guī)鎮(zhèn)靜治療不能有效緩解譫亡。中樞性的?2激動劑可顯著降低譫亡的發(fā)生率。,右美托咪啶、異丙酚和咪達唑侖3種鎮(zhèn)靜方案相比，右美托咪啶組譫妄的發(fā)生率最低。比較心臟外科老年患者術