妊娠期用藥ppt課件

1、妊娠期用藥,西安交通附屬醫(yī)院大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科 段 釗,妊娠期用藥問題受到重視的原因,1.化學(xué)合成藥物的不斷增加，新藥的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)致畸形作用藥物逐漸增加。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射線對子代健康影響的認(rèn)識逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。,典型事例（Ⅰ）,1.Thalidomide反應(yīng)停(沙利度

2、胺）：鎮(zhèn)吐效果好，早孕應(yīng)用、1956-1960年應(yīng)用。 澳大利亞首先有一組報導(dǎo)，肢體縮短或完全缺失，致畸率20%（海豹兒）： 德國：1959年報告 1例 1960年報告 30例 1961年報告 154例德國6000例，日本1000例。,,典型事例（Ⅱ）,2 Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早

3、期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦其女性子代25%生殖道畸形，1%隨后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌。 1971年FDA禁止使用,典型事例（Ⅲ）,3 藥物性耳聾 20世紀(jì)90年代，我國由于藥物致啞兒童達(dá)180萬，藥物致聾占60%，約100萬，并每年增加2-4萬。原因：抗菌素致聾，氨基甙類（卡那霉素，慶大）占80%，新霉素滴耳沖洗傷口

4、可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素，阿司匹林等可發(fā)生耳聾性。,人類畸形的原因（％）,遺傳 20染色體異常 5環(huán)境因素 10 放射 <1

5、 感染 2-3 （風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等） 藥物及化學(xué)物質(zhì) 4-5多因素/不明 65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，唇裂等）,妊娠期用藥率較高,婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥 40-90%妊娠第2-3個月用藥

6、 20% 妊娠期平均用藥3.8個處方 （Heinonen等，1983）,,藥物對胎兒毒性的判斷,一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量 包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。,藥物對胎兒毒性的判斷,二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度 1. 受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無” 定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)。

7、“無”影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。 2. 受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常，此為“致畸形高度致敏期”。,藥物對胎兒毒性的判斷,3. 受精第9周后對各器官的影響 9周后其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成, 但對神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤其神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。 第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例，智力障礙，不孕癥。,

8、藥物對胎兒毒性的判斷,三、受藥物暴露的時間 暴露時間長，受累器官多，程度嚴(yán)重四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài) 如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對藥物損害的易感性五、母親胎兒的個體遺傳因素的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響 同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確， 難以預(yù)測。,,事實上對胎兒發(fā)生畸形的原因目前還沒有很清楚地認(rèn)識，有三分之二的畸形不能確切的查明原因。很多畸形與遺傳因素有關(guān)，有1

9、0%與染色體異常有關(guān)。 3％到5％由子宮內(nèi)感染造成，而另外有3％到5％則可能是由母體的一些基礎(chǔ)性疾病，如糖尿病引起的。僅有很小的一部分，大約占總數(shù)的1％到2％，被認(rèn)為與妊娠期間的藥物使用有關(guān),,,FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類,A 有人類研究證明對胎兒無危險。屬此 類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B 在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但 無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒 中

10、曾顯示有不利影響，但在人類對照組中 無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種， 例如：青霉素類，大環(huán)內(nèi)酯類。,C 對動物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯?，或者動?實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用 的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥 物或處方屬于此類。D 已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，但 在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。 例如：

11、卡馬西平和苯妥英鈉,X 已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于 任何有利之處。有確切的證據(jù)表明可造成胎兒異常，在妊娠期禁止使用。 例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒 發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血 管多種異常。,,為防止藥物誘發(fā)胎兒畸形，在妊娠3個月內(nèi)，最好不用C，D，X級藥物，出現(xiàn)緊急必須用藥，應(yīng)盡量選擇A，B級藥物。,產(chǎn)程中用藥對新生兒的影

12、響,足月妊娠進(jìn)入產(chǎn)程時，胎兒已經(jīng)發(fā)育成熟，不存在致畸的危險，但在產(chǎn)程中用藥要考慮對新生兒的影響。例：孕婦肌注利血平，新生兒鼻塞，產(chǎn)程中應(yīng)用氯丙嗪，導(dǎo)致呼吸抑制。產(chǎn)程用藥注意從開始用藥到胎兒娩出的時間，避開藥物在胎兒體內(nèi)濃度最高時娩出胎兒。如：杜冷丁，肌注后血藥最高峰2-3小時，最好胎兒用藥后1小時內(nèi)或4小時后娩出，藥物的副作用最低。,藥物致畸的機(jī)制,目前不清楚。已知的致畸藥物具有兩個特點：1 藥物本身通過胎盤，直接或者以代謝產(chǎn)物作用

13、于胎兒。2 在不引起母體嚴(yán)重中毒的劑量下，有選擇的干擾胎兒發(fā)育。,對動物實驗致畸的評估問題,所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實驗動物的數(shù)量往往有限。不同動物對藥物的反應(yīng)不同。動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。,懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類： （Angiotensin-converting egzyme inhitors）酒精（Alcohol）氨甲喋呤（Aminopterin）雄激素類（An

14、drogens）白消安（Busulfan）治療慢粒白血病卡馬西平（Carbamazepine）鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛,香豆素(Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙底酚(Diethylstilbestrol)異維甲酸(Isotretinoin)治療嚴(yán)重皮膚痤瘡,懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥物,鋰（Lithium）

15、抗精神病 一度用于治療風(fēng)濕病他巴唑 （Methimazole） 治療甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）,放射性碘(Radioactive iodine)四環(huán)素(Tetracycline)三甲雙酮(Trimethadione)抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸鈉(Valproic acid)抗癲癇病,妊娠期常用藥物,,妊娠期

16、常用的抗生素藥物FDA分類,抗菌素：青霉素族PenicillinsB頭孢菌素族CephalosporinsB、C紅霉素ErythromycinB(替代青霉素過敏)甲硝唑MetronidazoleB 國內(nèi)？呋喃妥因 NitrofurantoinB（泌尿道）,磺胺類Sul

17、fanmidesB四環(huán)素類TetracyclinesD萬古霉素VancomycinC甲氧芐氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺增效劑,氨基糖甙類Aminoglycosides D奎諾酮類Fluoroquinolones C 環(huán)丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星Norfloxacin(動物實驗有不可逆的關(guān)節(jié)病)奧

18、氟沙星Ofloxacin(一般考慮不用，除非耐藥菌株) 孕期誤服此類藥物不是終止妊娠的指征,氨曲南Aztreonam C(菌克單)(單環(huán)類抗菌素)泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能),妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC兩性霉素AmphotericinB灰黃

19、霉素GriseofulvinD (治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯(lián)體雙胎，動物實驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常),硝酸咪康唑（達(dá)克寧栓）(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期在陰道局部用藥。 William’s Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol 199

20、8 178:203-211,妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類,抗病毒藥：無環(huán)鳥苷（阿昔洛韋） Acyclovir C用于herps virus（皰疹病毒） Varicella-zoster virus（水痘病毒）更昔洛韋 GranciclovirC利巴韋林（病毒唑） X 禁用（男性也要禁用）,治療HIV感染 B或CZidovudine齊多夫定 拉米夫定 奈韋拉平

21、,妊娠期常用的藥物FDA分類,抗原蟲及蠕蟲類：氯喹ChloroquineC 抗藥瘧林丹LindaneC 疥瘡甲苯咪唑MebendazoleC驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲),噻苯咪唑ThiabendazoleC廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定Pyrimethamine C(乙胺嘧啶)治瘧、弓形體螺旋霉素SpiramycinC治療弓形體,退熱鎮(zhèn)痛藥,阿斯匹林

22、 Aspirin C對乙酰氨基酚 Paracetamol撲熱息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 B,妊娠期常用的心血管藥物FDA分類,地高辛Digoxin C 心衰常用藥奎尼丁Quinidine C

23、室上心動過速 室性心律不齊? －腎上腺素能阻滯劑 C（ ? －blockers）心得安Propranolol 室上心動過速 慢性高血壓,局麻藥（也用于抗心律失常）B/C利多卡因 lidocaine抗心律失常妥布卡因 Tocainide普魯卡因 Procainamide,鈣通道拮抗劑

24、CCailcium Channel Antagonists硝苯地平Nifedipine（心痛定） 冠狀動脈擴(kuò)張劑戊脈安Verapamil(異博定),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巰甲丙脯酸Captopil有致畸（主要腎） （卡托普利） 妊娠期禁用抗高血壓藥甲基多巴Methyl

25、dopaC肼苯達(dá)嗪HydralazineC用于PIH,妊娠期常用的利尿藥劑FDA分類,雙氫氯噻嗪Hydrochlothiazide C (雙氫克尿塞）速尿FurosemideC 保鉀利尿藥螺內(nèi)酯、安體舒通 C,妊娠期常用的抗凝劑FDA分類,肝素 Heparin 常規(guī)用的C 分子量4000-30000 kd 不通過胎盤

26、 低分子B 分子量4000-6000kd 不通過胎盤,香豆素類CoumarinD華法林（Warfarin）對胎兒不良作用(頭三個月，15-25％)鼻不發(fā)育骨骼點采樣變化腦積水、小頭畸形生長遲緩、發(fā)育遲緩鏈激酶StreptokinaseC尿激酶UrokinaseB,抗癲癇藥物,KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為7

27、0‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率,導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān),抗癲癇藥物阻止葉酸代謝 服用：苯妥英 Phenyltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有葉酸撲癇酮 Primidone 缺乏卡馬西平 Carbamazepine （Donalds

28、on,1989） 丙戊酸 Valproic acid,,已有很多報告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。癲癇孕婦使用抗癲癇藥物時應(yīng)補(bǔ)充葉酸，但每日劑量不能超過1mg，否則可誘發(fā)癲癇。妊娠后致畸率下降

29、，神經(jīng)管畸形（動物及人）。英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。,用藥時間問題,在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同 （Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2

30、倍 （Hauser等，1990）,抗癲癇藥對癲癇患者所致的畸形,大畸形 小畸形先天性心臟病 智力低下口－面裂 面部器官距離過遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷 （指）發(fā)育不良小頭,,

31、,,治療精神藥物,包括： 鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、 焦慮藥、 抗抑郁藥、 抗精神藥、,苯并二氮卓類 （Benzodiazepines）,對輕度焦慮狀態(tài)者、對衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥： 包括安定是否致畸，尚有爭論 （裂顎、肢體異常） ，呼吸抑制 （Briggs,1994）

32、 三唑安定（Aiprazolam）高效抗驚恐藥，有少數(shù)致畸報告，早孕時400例中4.7％畸形 （St.Clair,1992）,苯并二氮卓類（Benzodiazepines）,三唑安定

33、 Alprazolum D（阿普唑侖）氯硝安定 Clonazepam C氯羥去甲安定 Lorazepam C安定 Diazepam D利眠寧 Chlodiazepoxide

34、 D（氯氮卓）去甲羥安定 Oxazepam C,三環(huán)類抗抑郁劑,抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為常用藥物，有致畸報告。特別是在早孕時用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時間。該類藥尚可發(fā)生體位性低血壓，嚴(yán)重時影響子宮胎盤血流。,三環(huán)類抗抑郁劑（Tricyclic Antidepressants）,阿米替林 Amitriptyline

35、 D氯哌氧 Amoxapine D氯丙咪嗪 Clomipramine D多慮平 Doxepin C去甲咪嗪 Desipramine C丙咪嗪 Imipr

36、amine D去甲替林 Nortriptyline D,抗精神病藥物 （Antipsychotics）,氯丙嗪 Chlorpromazine C甲硫噠嗪 Thioridazine C氯氮平 Clozapine B

37、美索噠嗪 Mesoridazine C克塞平 Loxapine C羥派氯丙嗪 Perphenazine C（奮乃靜）氨砜噻噸 Thiothixene C,三氟丙嗪 Trifluperazine C氟哌啶醇 H

38、aloperidol C氟奮乃靜 Fluphenazine C,抗腫瘤藥物,環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）D有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨甲喋呤（MTX）X有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬,違禁藥物（IIIicit Drugs）,美國婦產(chǎn)科大學(xué)協(xié)會估計至少10％孕婦中應(yīng)用違禁藥物及某些有害物質(zhì)。

39、715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此估計每年則有350,000－700,000嬰兒受違禁藥物影響。,酒精（Alcohol）,在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒: (Little,1989)中等度酒精成癮 每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥 常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979)

40、 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥： 先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺陷、頭面部異常：鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻,在日飲超過2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長缺陷、輕度智力發(fā)育不全。日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多（Holzman等，1995）。哺乳類動物實驗，證實給以相當(dāng)于人4兩/日以上純酒精，可導(dǎo)致子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。,煙草,已證明孕期吸煙對胎兒影響有量效關(guān)

41、系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。 但對煙草的研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。,大麻（Marijuana）實驗證明大劑量時致畸，但人類中尚未見報導(dǎo)。苯丙胺（Amphetamines）擬交感神經(jīng)作用藥物，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處理發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量的使用者與對照組間未發(fā)現(xiàn)致畸率增加。（Hennonen等，1983）,去甲麻黃堿（Methamphetami

42、nes）未發(fā)現(xiàn)致畸率增加Little等，1988但I(xiàn)UGR發(fā)生率增加 Ramin等，1992可卡因（Cocaine）對母親－胎盤早剝增加4倍（Shiono等，1995）對子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺陷、腦畸形、室管膜下即腦室周圍囊腫。,海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意見不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長遲緩、早產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮（Methadone）用以戒斷海洛

43、因，胎兒畸形率并未升高。以上兩者的新生兒成癮現(xiàn)象明顯，尤以后者為最。,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,1 杜冷丁：作用高峰為肌注后40-50分鐘，靜脈5-10分鐘?？梢砸鹦律鷥汉粑种?，胎兒心動周期變異消失，呼吸性酸中毒和神經(jīng)行為的改變。肌注后2-3小時副作用最強(qiáng)。2 嗎啡：該藥易透過早產(chǎn)兒血腦屏障，禁用于早產(chǎn)兒，對母兒呼吸制止作用較強(qiáng)，易引起惡心，嘔吐。,,3 芬太尼 因可以迅速通過胎盤，對胎兒有呼吸抑制，全麻中胎兒娩出后使用，在第二產(chǎn)程中經(jīng)

44、硬膜外間隙注入50-100ug，可起到良好的鎮(zhèn)痛效果。4 鎮(zhèn)痛新 能加強(qiáng)宮縮，縮短第二產(chǎn)程，較大劑量應(yīng)用，可使血壓輕度上升，心率加快，有呼吸抑制作用。,非甾體抗炎癥藥物,水楊酸鈉類（Salicylates）該藥用者甚多，Streissguth等（1987）曾對1,000名以上的孕婦調(diào)查，半數(shù)以上用過該藥。大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)與畸形有關(guān)。但該藥為強(qiáng)有力的前列腺素合成酶抑制劑。曾報告（Sibai等，1988）合并羊水過少、動脈導(dǎo)管過早

45、關(guān)閉及肺動脈高壓。32周前應(yīng)用。,非甾體抗炎癥藥物,布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin） 早孕時無致畸，晚孕時，消炎痛有致動脈 導(dǎo)管狹窄、壞死性小腸炎及胎兒腦室內(nèi)出血等作用。,視黃醛類,維生素A 5,000IU/日無害，量過多可以致畸美國大學(xué)婦產(chǎn)科科學(xué)會（1995）意見，致畸劑量在25,000－50,000IU/日,Vit A異構(gòu)體治療皮

46、膚病,阿維A酸 （Istretinoin）可在早孕階段致畸，腭裂，眼距過遠(yuǎn)，心臟、大血管畸形，小耳或無耳。 57例早孕時用，16%流產(chǎn)，19%有大畸形。（Lammer等，1987）停藥二年方能受孕。,妊娠期免疫,1 免疫血清 破傷風(fēng)免疫球蛋白 可用 乙肝免疫球蛋白 可用 狂犬病免疫球蛋白 可用 靜脈注射免疫球蛋白 可用2 抗毒素 破傷風(fēng)類

47、毒素 可用,妊娠期免疫,3 疫苗 乙型肝炎疫苗（致畸可能，不建議） 狂犬病疫苗 滅活的病毒疫苗 可用 流行性感冒疫苗 滅活的病毒疫苗 可用 風(fēng)疹疫苗 減毒活病毒疫苗 禁用 麻疹疫苗 減毒活病毒疫苗 禁用,誤服藥物,養(yǎng)成用新藥前閱讀藥物說明書的習(xí)慣。注意藥物分級、是否孕期禁服，以及動物實驗有致胎仔死亡或致畸作用。 為年輕婦女用藥要養(yǎng)成習(xí)慣先詢問最近經(jīng)期，或已經(jīng)受孕的可能

48、。,,孕期服用一些藥物后臨床醫(yī)生要注意了解以下問題，不可以簡單化要求受孕婦女終止妊娠。了解服藥種類 了解服藥時期 了解服藥總量。以后是否還要繼續(xù)服用，要了解服用的什么藥物，屬于那一類。是不是D類或X類一般情況下藥物對胎兒的影響劑量與后果是相關(guān)的，總量大，后果較為嚴(yán)重。,,,妊娠期合理用藥注意事項,1.有明確的指征，選擇對胚胎/胎兒無害的藥物。2.用藥時清楚了解孕周，嚴(yán)格掌握劑量，及時停藥。3.使用對胎兒有影