秋妊娠期合理用藥

1、1,20世紀(jì)60年代初，德、英、加、日、澳、巴西等17國婦女陸續(xù)報道；1962年5月-1963年3月，西德就有5500名“海豹兒”出生，還有很多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)；海豹肢畸形”患兒在日本大約有1000多例，在西德大約有8000多例，英國大約有8000多例，全世界接近2萬人！,2,孕激素事件 黃體酮等孕激素是上世紀(jì)三、四十年代治療習(xí)慣性流產(chǎn)等婦科疾病的常用藥物； 1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)許多女嬰（

2、大約有600名）出現(xiàn)外生殖器男性化畸形，并對此進(jìn)行了大量的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種異?，F(xiàn)象與女嬰的母親在孕期曾服用孕激素有關(guān)。,回顧國內(nèi)外嚴(yán)重事件,3,藥物性耳聾事件 20世紀(jì)90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾兒童達(dá)100萬人，并每年以2-4萬增加； 原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類占80%，紅霉素，萬古霉素、多粘菌素β、呋塞米等可發(fā)生耳毒性。,回顧國內(nèi)外嚴(yán)重事件,4,孕婦妊娠期間 90%的至少服用過 1種藥； 40%的至少

3、服用過 10種藥； 平均每人用過8種藥； 經(jīng)醫(yī)師開處方的用藥僅占 20 %； 60年代之前，人們普遍認(rèn)為胎盤是胎兒的天然屏障，是胎兒的天然保護(hù)神，因此對妊娠期用藥并沒有特殊的考慮。,5,不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響——“濫用”藥物。 知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用——“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒 。,目前孕婦用藥存在兩種不良傾向,6,合理用藥的目的,就在于充分發(fā)揮藥物的治療作用，同

4、時又要盡量減少其不良反應(yīng)。妊娠期是一個比較特殊的時期，這個時期的用藥不僅僅要考慮到孕婦本身的健康，同時還要考慮到胎兒的用藥安全。,7,妊娠期合理用藥,應(yīng)充分了解妊娠期的藥代動力學(xué)特點(diǎn)；應(yīng)考慮到藥物對母體和胎兒的不良反應(yīng)，尤其應(yīng)充分注意到藥物的致畸性；應(yīng)充分考慮到孕婦用藥后，藥物可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)對胎兒和新生兒發(fā)揮藥理作用；在制定給藥方案時應(yīng)重視妊娠期特點(diǎn)，適時適量地用藥；正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物

5、。,8,教學(xué)目的：,掌握：妊娠期用藥的特點(diǎn)和原則。熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用藥物。了解：妊娠期的藥代動力學(xué)特點(diǎn)和胎兒藥代動力學(xué)特點(diǎn)。,9,妊娠期藥代動力學(xué)特點(diǎn)妊娠期藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)妊娠期合理用藥原則妊娠期常用藥物,本講主要介紹,10,一、妊娠期藥代動力學(xué)特點(diǎn),11,妊娠早期常有“早孕反應(yīng)”，孕婦嘔吐頻繁孕婦胃酸分泌減少，胃腸平滑肌張力減退孕激素影響胃腸系統(tǒng)張力及活動力減弱,1、藥物的吸收,妊娠期口服給藥吸收差,12,2.

6、藥物的分布,妊娠期孕婦血容量增加（約增加35%-50%），血液稀釋一般講孕婦的血藥濃度低于非妊娠婦女,妊娠期藥物分布容積高,13,3.藥物與蛋白結(jié)合,妊娠期白蛋白濃度減少；蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌素等物質(zhì)所占據(jù)；未結(jié)合的藥物易于轉(zhuǎn)運(yùn)至各房室，使分布容積增大。,妊娠期非結(jié)合型藥物多,14,體外實(shí)驗表明，妊娠期藥物非結(jié)合型增加的常用藥物有：,地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑等,15,4.藥

7、物的代謝,肝微粒體P450酶系統(tǒng)酶活性降低高雌激素水平的影響，使膽汁郁積,妊娠期肝臟代謝速度慢,16,5.藥物的排泄,妊娠期心搏出量增加，腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50％，使某些藥物排出量增多。如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素排出量增多，尿中含量較高。,妊娠期腎血漿清除率快,17,晚期妊娠和妊娠高血壓癥孕婦腎血流量減少，腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁p

8、H 值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對乳兒產(chǎn)生一定影響。,18,口服給藥吸收差藥物分布容積高非結(jié)合型藥物多肝臟代謝速度慢腎血漿清除率快,19,藥物的囊胚轉(zhuǎn)運(yùn),二、妊娠期藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn),20,胎盤形成前，藥物多半通過簡單擴(kuò)散滲入輸卵管和宮腔——擴(kuò)散進(jìn)入受精卵藥物對囊胚的影響：“全”或“無”,藥物的囊胚轉(zhuǎn)運(yùn),21,簡單擴(kuò)散：高濃度→低濃度易化擴(kuò)散：借用載體從高濃度→低濃度主動轉(zhuǎn)運(yùn)：低濃度→高濃度特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：

9、細(xì)胞吞飲、滲漏作用,藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn),（氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等）,22,影響藥物胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,藥物的脂溶性：脂溶性高易擴(kuò)散藥物分子的大小： MW 250-500，易過胎盤 MW 700-1000，通過較慢 MW >1000難過胎盤藥物的離解程度：離解程度低易擴(kuò)散與蛋白的結(jié)合力：蛋白結(jié)合力低易擴(kuò)散胎盤血流量：合并糖尿病、心臟病、妊高癥常破壞胎盤屏障，使通透性增高,23,三、妊娠期合理用藥

10、問題,首先應(yīng)考慮用藥時妊娠所處的階段其次考慮藥物的劑量、用藥時間的長短還應(yīng)考慮藥物的毒性、物理化學(xué)特性,24,,,胚胎發(fā)育的過程,25,從受精到胎兒產(chǎn)出分成三階段：囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂階段，細(xì)胞尚未進(jìn)一步定向分化胚胎期：第3-12周，CNS分化；頭和脊柱、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)；眼、下肢等分化胎兒期：第12-38周，器官分化趨完善，許多已分化完成且漸成熟,胚胎發(fā)育的階段,26,問 題,哪個妊娠階段的用藥最應(yīng)引起重視？,

11、27,致畸的階段,,,囊胚期（胚胎發(fā)生期）：如少量細(xì)胞受損害，可由細(xì)胞分裂補(bǔ)償；如大量細(xì)胞被殺死，則可致胚胎死亡胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官發(fā)育受影響胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態(tài)學(xué)上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）,——不會出現(xiàn)致畸現(xiàn)象,——最易出現(xiàn)畸胎,28,妊娠早期（12W內(nèi)）用藥,受孕后前2周：如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)受孕后3-12周：用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形妊娠12周內(nèi)是藥物

12、致畸最敏感的時期 用藥應(yīng)特別慎重,29,致畸物質(zhì)的定義,當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì),30,用藥與致畸的關(guān)系,畸形主要發(fā)生在器官形成期 對尚未分化完全的器官影響明顯神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌,31,藥物對胎兒毒性的判斷,一、藥物經(jīng)胎盤至

13、胚胎或胎兒的量二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度三、受藥物暴露的時間四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響,32,經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物,乙醇抗腫瘤藥物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌靈等抗生素：青霉胺、四環(huán)素、氯霉素性激素：乙烯雌酚、氯米芬其他：NO、鋰制劑、汞制劑、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺及香豆素類早孕期應(yīng)列為禁忌

14、應(yīng)用,（>2g/kg/d，畸形率發(fā)生增加2-3倍）,33,藥物對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),美國FDA根據(jù)動物實(shí)驗、臨床實(shí)踐及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類A類：此類藥物在動物實(shí)驗和臨床觀察均未見對胎兒有危害，如多種維生素但如不遵照醫(yī)囑、自行加大劑量等不規(guī)范用藥仍然是十分危險的！,34,,B類：①動物研究未證明對胎兒有危險，但孕婦中無充分研究。②動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)有某些損害，但孕婦中未對照研究。如青霉素、阿莫西林，氨芐

15、西林，頭孢類、紅霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韋，胰島素，撲熱息痛、非諾洛芬、布洛芬、法莫替丁等均屬于此類,35,C類： ①資料極少或缺乏，新藥一般被列在此類； ②經(jīng)動物實(shí)驗證實(shí)對胎兒有一定致畸作用，但在人類無對照試驗。如阿司匹林、氫化可的松、雷米封、利福平、慶大霉素，硝苯地平，茶堿，制霉菌素，氧氟沙星，諾氟沙星等此類藥物僅在治療需要大于危害的情況下應(yīng)用（謹(jǐn)慎使用）,36,D類：臨床有資料表明對胎兒危害，但如對治療孕婦有確實(shí)

16、療效，又無替代藥物時，如患嚴(yán)重疾病或受到死亡威脅急需用藥時，可考慮應(yīng)用，但應(yīng)及早向病人說明。 如抗驚厥藥苯妥英鈉、卡馬西平，抗生素(卡那霉素、鏈霉素、四環(huán)素、磺胺類)，激素類(可的松、雌二醇）等,37,,X類：已明確對人或動物均有嚴(yán)重危害性，而且害大于利，禁用于妊娠或計劃妊娠者抗癌藥，激素類(乙烯雌酚)，鎮(zhèn)靜藥(羥基安定和乙醇)，止吐藥（沙丁胺醇）等,38,孕婦能否服用,39,2、中期和晚期妊娠用藥問題,妊娠中晚期，藥物對胎兒的致畸

17、可能減少但可致生理功能缺陷或發(fā)育遲緩,40,牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖道系統(tǒng)還在繼續(xù)分化發(fā)育，四環(huán)素在妊娠24周后用藥可使胎兒乳齒呈黃褐色藥物的不良影響主要表現(xiàn)在上述各系統(tǒng)、各器官發(fā)育遲緩和功能異常，根據(jù)用藥適應(yīng)證權(quán)衡利弊做出選擇,41,3、妊娠期用藥原則,單用有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有不良影響的新藥小劑量有效的避免用大劑量早孕期間避免使用C類、D類藥物若病情急需，要應(yīng)用肯定對胎兒有危害的藥物，則應(yīng)

18、先終止妊娠再用藥,42,盡量采用一些對于藥物代謝有清楚說明的藥物 使用已證明對靈長動物胚胎無害的藥物應(yīng)清楚了解妊娠周數(shù)，一般用藥最好在妊娠是四個月以后開始用藥需有明確指征，如需用可能對胎兒有影響的藥物時，要權(quán)衡利弊后再給藥,43,四、妊娠期常用藥物,抗感染藥物強(qiáng)心和抗心律失常藥 抗高血壓藥 抗驚厥藥 平喘藥 降血糖藥 止吐藥 腎上腺皮質(zhì)激素 性激素類藥,44,1.抗感染藥,（1）抗生素大部分屬A、B類，一般對胚胎

19、胎兒危害性小青霉素、氨芐、阿莫西林較安全 哌拉西林、美洛西林等沒有確切臨床證據(jù)頭孢菌素研究表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定可能增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素?zé)o此結(jié)論,45,以下抗生素須引起足夠重視氨基糖苷類：耳毒性氯霉素：灰嬰綜合癥四環(huán)素：牙齒色素沉著、骨骼發(fā)育遲緩磺胺類：核黃疸呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血這些藥物妊娠期不宜使用,46,（2）抗真菌藥克霉唑、制霉菌素，未見對胎兒有明顯影響灰黃霉素：可致連體雙胎酮康唑：對

20、動物致畸，需權(quán)衡利弊再使用；可分泌到乳汁，增加新生兒黃疸的幾率，應(yīng)慎用,47,（3）抗寄生蟲藥抗滴蟲藥：甲硝唑、替硝唑（B類）孕早期不用，中晚期可用抗瘧藥：氯喹：較安全，利大于弊，慎用（C類）奎寧：禁用（4）抗病毒藥資料不多是否應(yīng)用值得進(jìn)一步探討 （C類）,48,2、心血管疾病藥物,（1）抗心律失常和強(qiáng)心藥大多數(shù)安全（地高辛、肝素、利多卡因等）（2）抗高血壓藥β腎上腺素受體阻斷藥：較安全α腎上腺素受體阻斷藥：缺乏

21、資料，不宜用中樞降壓藥：C類，慎用ACEI：新型不含巰基,可慎用利尿藥：不宜選用,49,3、抗驚厥藥,水合氯醛：安眠劑量未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響硫酸鎂：須嚴(yán)格掌握計量，20-25g/日苯妥英鈉：臨床使用廣泛，但有爭議，應(yīng)權(quán)衡利弊決定用否,50,4、平喘藥特布他林：B類；氨茶堿：C類5、降血糖藥磺酰脲類：禁用胰島素：B類，較安全，臨床最常用6、止吐藥D類：禁用C類：慎用（氯丙嗪、異丙嗪）B類：可用（美克洛嗪、塞克利