影響血液及造血系統(tǒng)的藥物七制

1、第一節(jié) 抗凝血藥 (anticoagulants) 一、血液凝固 (blood coagulation, blood clotting) 是由一系列凝血因子參與的、復(fù) 雜的蛋白質(zhì)水解活化過程；最終使可 溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的 纖維蛋白、網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。,二、抗凝血藥 (anticoagulants)

2、 是一類能通過干擾生理性凝血過 程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物； 臨床主要用于血栓的形成和已形成血 栓的進(jìn)一步發(fā)展。,三、抗凝系統(tǒng) 包括 抗凝血酶 Ⅲ (antithrombin Ⅲ, ATⅢ) 蛋白質(zhì) C (protein C, 又稱為抗凝蛋白 C) ATⅢ 合成部位: 肝臟

3、細(xì)胞，肺、脾、腎、心、腸、腦和 血管內(nèi)皮細(xì)胞也具有合成 ATⅢ 的能力。 機(jī)制: ATⅢ 結(jié)構(gòu)中含有精氨酸殘基 ? 作用于以絲 氨酸為活性中心的凝血因子 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa 、 Ⅺa 和 Ⅻa →形成 1:1 復(fù)合物 → 凝血因子失 活 → 抗凝作用。,,四、常用抗凝血藥

4、 Ⅰ. 凝血酶間接抑制藥 肝素、低分子量肝素、 硫酸皮膚素。 Ⅱ. 凝血酶直接抑制藥 重組水蛭素。 Ⅲ . 維生素 K 拮抗藥 香豆素類。,【肝素】 heparin; heparinar (一) 化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源

5、 肝素是一種分子中帶有大量負(fù)電 荷的硫酸化糖胺聚糖，這決定了它具 有強(qiáng)大抗凝作用；因與硫酸和羧酸共 價(jià)結(jié)合而呈強(qiáng)酸性。 豬 → 腸粘膜、肺； 牛 → 肺； 最初 → 得自肝。體內(nèi)存在于肥大細(xì) 胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞。,(二) 體內(nèi)過程 MW 大 (3～30kD, 15kD),

6、 不易透 過生物膜，po 不吸收；肌內(nèi)注射易引 起局部刺激和出血癥狀，應(yīng)避免； 皮 下注射 20～60 min 起效， 1～2h 達(dá)血 藥峰濃度。臨床常 iv. 抗凝活性 t1/2 與劑量呈正相關(guān)。,(三) 藥理作用 1. 抗凝作用 (1) 增強(qiáng) ATⅢ 活性 帶負(fù)電荷肝素 ＋ 帶正電荷 ATⅢ 賴

7、 氨酸殘基 → 可逆性復(fù)合物 ? ATⅢ 發(fā)生 構(gòu)象改變 → 活性中心充分暴露 ? ATⅢ 以精氨酸殘基迅速與絲氨酸蛋白酶活性 中心的絲氨酸殘基結(jié)合 →加速 ATⅢ 對 凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa滅活 → 抗凝作用.,肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物一旦形成 → 肝素從復(fù)合物上解離 → 與另一分子 ATⅢ 結(jié)合 → 反復(fù)循環(huán)利用。

8、 ATⅢ-凝血酶復(fù)合物被單核-巨噬細(xì) 胞系統(tǒng)所清除。 抗凝作用特點(diǎn) ① 體內(nèi)、體外抗凝血作用強(qiáng)大、快速; ② 抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。,2. 激活肝素輔助因子Ⅱ(HCⅡ) 3. 促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活 4. 降血脂作用 肝素 ? 內(nèi)皮細(xì)胞釋放脂蛋白酶 → 血漿 CM 和 VLDL 的 TG 水解為甘油和

9、 游離脂肪酸。 停用肝素，此作用立即消失；故無 重要臨床意義。,(四) 臨床應(yīng)用 1. 防治血栓栓塞性疾病，尤其適用于快 速抗凝治療 深 V 血栓、肺栓塞、外周 A 栓塞等. 2. 治療早期彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC) 各種原因引起均有效。 3. 防治心肌梗死、腦梗死、 心血管手

10、術(shù) 及外周靜脈術(shù)后血栓形成。 4. 體外抗凝 心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。,(五) 不良反應(yīng) 1. 自發(fā)性出血 主要有各種粘膜、傷口出血和關(guān) 節(jié)腔積血。 輕度肝素過量 → 停用； 重度肝素過量 → 用魚精蛋白對

11、 抗。每次不可超過 50 mg.,2. 血小板減少癥 發(fā)生率較高，故應(yīng)用肝素期間 應(yīng)監(jiān)測血小板數(shù)量。 3. 其他 可引起過敏反應(yīng)、皮下注射可 致局部壞死等；長期應(yīng)用可引起脫 發(fā)、骨質(zhì)疏松和骨折等。 孕婦應(yīng)用可致早

12、產(chǎn)和死胎。,(六) 禁忌癥 肝素過敏、有出血傾向、血友 病、血小板功能不全和血小板減少 癥、嚴(yán)重肝或腎功能不全、膽囊疾 病、內(nèi)臟腫瘤、嚴(yán)重高血壓、潰瘍 病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、產(chǎn) 后、外傷及術(shù)后等禁用。,【低分子量肝素】代表藥伊諾肝素鈉 (low molecular weight hepar

13、in, LMWH) 1. WM: 1～ 7 kD, 由普通肝素直接降解 或分離獲得； 2. 對因子Ⅹa 的抑制作用較強(qiáng)； 3. 體內(nèi)激活的血小板釋放血小板因子 4 (PF4) 可抑制普通肝素的作用，而 LMWH 則由于分子量小而較少受 PF4 的抑制 → 抗 凝血作用強(qiáng)、引起出血并發(fā)癥少； 4. 生物利用度高，半

14、衰期長。,【香豆素類】 coumarins 華法林 (warfarin; 華福靈；酮芐香 豆素；芐丙酮香豆素；殺鼠酮) 雙香豆素 (dicoumarin; dicoumarol; 敗壞翹搖素) 醋硝香豆素 (acenocoumarol; 新抗凝；

15、 硝芐丙酮香豆素；雙香豆素乙 脂；心德隆),(一) 體內(nèi)過程 po 吸收快而完全； F 高，近 100%; 血漿蛋白結(jié)合高, 達(dá) 97% 以 上； t1/2 10-60 h. (二) 藥理作用 最主要是抗凝作用。 特點(diǎn)：體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用，體外無效

16、。,機(jī)制：本類藥是 Vit K 的拮抗劑，它 們抑制肝臟的 Vit K 環(huán)氧化物還原酶， 阻止 Vit K 的環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，從 而阻止 Vit K 的反復(fù)利用。 Vit K 循環(huán)受阻 → 阻斷凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 合成中谷氨酸的 γ 羧基化， 使其停留于無凝血活性的前體階段 → 產(chǎn)生抗凝作用。,另外，本類藥對體內(nèi)已形成的凝血 因子

17、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白 C 及 蛋白 S 無直接拮抗作用；必須在體內(nèi)原 有的因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用 (po 后 12～24 h, 凝血因子的 t1/2 6-60 h). 確定香豆素類抗凝效果的最好方法 是測定凝血酶原時(shí)間。,,Vit K 作用示意圖 KH2 氫醌型 Vit K, KO 環(huán)氧型Vit K,(三) 臨床應(yīng)用

18、 po 主要用于防治血栓栓塞性疾病； 對需快速抗凝者應(yīng)先選用肝素，再應(yīng)用 香豆素類進(jìn)行長期抗凝。 1. 心房纖顫、心臟瓣膜病所致血栓栓塞 是華法林的常規(guī)應(yīng)用；另外，接受心 臟瓣膜修復(fù)術(shù)的患者，需長期服用華法林。 2. 髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者 可降低 V 血栓形成的發(fā)生率。

19、 3. 預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病 肺栓塞、深部 V 血栓形成患者，用肝 素或溶栓藥后，常規(guī)服用華法林維持 3-6M.,(四) 不良反應(yīng) 1. 出血: 過量易致自發(fā)性出血，可累及機(jī) 體的所有臟器；最嚴(yán)重者為顱內(nèi) 出血，應(yīng)密切觀察。 處理: 輕度出血→減量或停藥即可緩解。

20、 中度或嚴(yán)重出血→ 緩慢 iv 大量 Vit K1 治療或輸新鮮血漿或全血。 2. 皮膚和軟組織壞死； 3. 其他: 胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等；華 法林可引起肝臟損害，并有致畸作用。,(五) 藥物相互作用 阿司匹林、保泰松等使血漿中游離 香豆素類濃度↑, 抗凝作用增強(qiáng)。 ↓Vit

21、 K 生物利用度的藥物或 Vit K 吸收、生成↓, 均增強(qiáng)香豆素類作用。,肝素和香豆素類藥物抗凝作用的異同 1. 相同點(diǎn) 兩類藥物均可抑制血栓的形成和發(fā)展。 2. 不同點(diǎn) ① 肝素通過強(qiáng)化 AT-Ⅲ 對凝血因子 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、 Ⅻ a 的滅活而 發(fā)揮作用； 香豆素類是 Vit K 拮抗劑，阻斷凝

22、 血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成中的谷氨酸 的γ羧基化，使其停留于無凝血活性的 前體階段→ 影響凝血過程。,② 肝素在體內(nèi)、外均有強(qiáng)大的抗凝作用； 香豆素類只在體內(nèi)有抗凝作用。 ③ 肝素不能 po, 只能 iv 或皮下用藥； 香豆素類可 po, 參與體內(nèi)代謝后才 能發(fā)揮抗凝作用。 ④ 應(yīng)用過量引起出血時(shí)，肝素可用魚精

23、 蛋白對抗；香豆素類則用Vit K 1對抗。 ⑤ 肝素作用快而強(qiáng)；香豆素類作用慢而 持久。,第二節(jié) 抗血小板藥物 一、抑制血小板代謝的藥物 （一）磷酸二酯酶抑制藥 雙嘧達(dá)莫 (dipyridamole; 潘生丁). （二）環(huán)氧酶抑制藥 阿司匹林 (aspirin). （三）TXA2 合成酶抑制藥

24、 利多格雷 (ridogrel) 吡可托安 (picotamide).,（四）前列環(huán)素類藥 依前列醇 (epoprostenol; 前列環(huán)素). 二、血小板活化抑制藥 噻氯匹定 (ticlopidine). 三、血小板 GPⅡb/Ⅲa -R 阻斷藥 阿昔單抗 (a

25、bciximab; C7E3Fab; 阿伯西馬),第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytics) 本類藥可使纖溶酶原 (plasminogen) 轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶 (plasmin), 最終降解纖維 蛋白及纖維蛋白原而限制血栓增大和使 血栓溶解的一類藥物，又稱血栓溶解藥

26、 (thrombolytics).,這類藥物對陳舊性已機(jī)化的血栓 無作用，臨床主要用于急性血栓栓塞 性疾病。 這類藥物的主要缺點(diǎn)：對纖維蛋 白無特異性，在溶解血栓的同時(shí)可誘 發(fā)嚴(yán)重出血；出血時(shí) iv 氨甲環(huán)酸或氨 甲苯酸以對抗溶栓酶的作用。,纖溶酶原,,纖溶酶,,【鏈激酶】 streptokinase, SK又稱溶栓酶；鏈球菌激酶

27、 1. 是纖溶酶原間接激活劑； 2. 主要用于血栓栓塞性疾病； 3. 過敏反應(yīng)有皮疹、藥熱等； 4. iv 過快 → 出血、BP↓. 潛在出血病人禁用。,【尿激酶 】 urokinase, UK 又稱雙鏈尿激酶；uronase 無抗原性，不引起過敏反應(yīng)；是纖 溶酶原直接激活劑；對

28、纖維蛋白無選擇 性；出血等不良反應(yīng)較 SK 輕；其他與 SK 相似。,【阿尼普酶 】anistreplase 又稱茴香?；w溶酶原-鏈激酶復(fù)合物 1. 是 SK 與乙酰化纖溶酶原的復(fù)合物， 它進(jìn)入體內(nèi)后緩慢去酰基而生效； 2. 更易進(jìn)入凝血塊中與纖維蛋白結(jié)合； 3. t1/2長，90～105 min; 4. 具有選擇性

29、作用，全身纖溶作用弱。,【葡萄球菌激酶】staphylokinase, SAK 從金黃色葡萄菌中分離或用 DNA 重組技術(shù)制備；臨床用于急性心肌梗 死等血栓性疾病；具有特異性溶栓、 抗原性弱于 SK、出血少等優(yōu)點(diǎn)。 【瑞替普酶 】reteplase 是第三代溶栓藥。具有溶栓療效 高、見效快、

30、耐受性較好、生產(chǎn)成本 低、給藥方法簡便、不需按體重調(diào)整 給藥劑量等優(yōu)點(diǎn)。,第四節(jié) 促凝血藥 (drugs used in bleeding disorders) 是一類用于治療凝血因子缺乏、 纖溶功能過強(qiáng)或血小板減少等原因 所致凝血功能障礙的藥物。,【維生素 K】 vitamin K; Vit K (一

31、) 分類 1. 脂溶性 Vit K1 (植物性食物) 和 Vit K2 (腐 敗魚粉所得及腸道細(xì)菌產(chǎn)生). 2. 水溶性 Vit K3 和 Vit K4, 人工合成。,(二) 藥理作用機(jī)制,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì),,活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,氫醌型 Vit K,環(huán)氧型 Vit K,,(三

32、) 臨床應(yīng)用 治療 Vit K 缺乏引起的出血，用于 口服抗凝血藥過量； 廣譜抗生素； 梗阻性黃疽、膽瘺； 慢性腹瀉； 廣泛腸段切除后； 新生兒。,【凝血因子制劑】

33、 這是一類從健康人體或動物血液 中提取并經(jīng)分離提純、凍干而制得的、 含有各種凝血因子的制劑，主要用作 凝血因子缺乏時(shí)的替代或補(bǔ)充療法。,1. 凝血酶 (thrombin) 2. 抗血友病球蛋白 (globulin antihemophilia, Ⅷ 因子) 3. 凝血酶原復(fù)合物 (prothrombin

34、 complex, 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ) 【氨甲環(huán)酸】tranexamic acid 止血環(huán)酸；凝血酸；抗血纖溶酸； 氨甲基環(huán)己酸 合成的氨基酸類抗纖溶藥。,第五節(jié) 抗貧血藥 (anti-anemic drugs or agents used in anemias) 貧血

35、: 循環(huán)血液中 RBC 或 Hb 低于正常。 分為: 缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血 (葉酸 或 Vit K12 缺乏)、再生障礙性貧血。,Iron deficiency is the most common cause of chronic anemia, which often comes from some diseases with chronic loss of blo

36、od. Iron involves in the formation of hemoglobin, so its lack leads to hypochromic anemia.,【鐵劑】iron po 鐵劑 硫酸亞鐵 (ferrous sulfate; 鐵釩； 硫酸低鐵)

37、枸櫞酸鐵銨 (ferric ammonium citrate) 富馬酸亞鐵 (ferrous fumarate; 富血鐵； 富馬鐵) 注射鐵劑 右旋糖酐 (苷) 鐵 (iron dextran; 葡聚糖鐵) 山梨醇鐵 (iro

38、n sorbitex; iron sorbitol),(一) 體內(nèi)過程 1. 吸收 有機(jī)鐵的吸收率 ＞無機(jī)鐵；食物中 Hb、肌紅蛋白中的鐵 (Fe3+), 以血紅素 分子形式吸收，不受食物成分影響。 非血紅素鐵和無機(jī)鐵必須還原為 Fe2+ 才能吸收；且吸收差，受食物成分干擾。 胃酸、Vit C、食物中果

39、糖、半胱氨 酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。,妨礙鐵吸收因素 胃酸缺乏，食物中高磷、高鈣、 鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙其吸收； 四環(huán)素與鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。 2. 轉(zhuǎn)運(yùn)：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白 (transferrin). 3. 分布與儲存 直接進(jìn)入骨髓或以鐵蛋白儲存

40、。 4. 排泄: 腸粘膜、皮膚細(xì)胞脫落及膽 汁、尿、汗液，每日約 1mg.,(二) 臨床應(yīng)用：缺鐵性貧血 (小細(xì)胞低色素性貧血). (三) 不良反應(yīng) 常見一般消化道癥狀。 小兒誤服 1g 以上可引起急性中毒。 中毒解救: po 中毒者→ NaH

41、CO3 液洗胃 和灌注去鐵胺。 注射中毒者 → im 去鐵胺二乙撐三胺戊 乙酸鈉鈣。,【葉酸】 folic acid (一) 藥理作用 是機(jī)體細(xì)胞生長和分裂所必需的物 質(zhì)；葉酸缺乏將影響細(xì)胞的分裂和成熟，

42、 表現(xiàn)在巨幼 RBC 在形成正常 RBC 過程 中出現(xiàn)障礙，造成巨幼 RBC 性貧血。,(二) 臨床應(yīng)用 1. 巨幼 RBC 性貧血: 葉酸為主 + VitB12; 2. 惡性貧血：VitB12 為主 + 葉酸； 大劑量葉酸僅能糾正血象，不能 改善神經(jīng)損害癥狀。 3. 二氫葉酸還原酶抑制劑所致貧血 甲氨

43、蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶、 氨苯蝶啶 → 抑制二氫葉酸還原酶→貧 血→用甲酰四氫葉酸鈣 (亞葉酸鈣) 治療。 4. 治療同型半胱氨酸血癥,谷氨酸 食物 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶

44、 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸 一碳單位 (PABA)

45、 核酸合成,,,,,影響葉酸代謝藥物,,↑磺胺砜類對氨水楊酸,↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶,,【維生素 B12】vitamin B12 , Vit B12 又稱鈷胺素，cyanocobalamin 1. 體內(nèi)具有輔酶活性的 Vit B12

46、為 →甲鈷 胺和5ˊ-脫氧腺苷鈷胺； 藥用 Vit B12 為 → 氰鈷胺和羥鈷胺。 2. Vit B12 + 胃粘膜壁細(xì)胞分泌的糖蛋白 (內(nèi)因子) 結(jié)合，免受胃液消化而進(jìn)入 空腸吸收。,3. 胃粘膜萎縮或胃切除致內(nèi)因子缺乏， 使 Vit B12 吸收障礙，引起惡性貧血。 4. 臨床用于惡性貧血、巨幼 RBC 性貧

47、 血及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。 惡性貧血的主要原因是內(nèi)因子缺乏。,【促紅細(xì)胞生成素】erythropoietin, EPO 1. EPO 是由腎近曲小管管周間質(zhì)細(xì)胞分泌的 糖蛋白激素； 2. 刺激紅系干細(xì)胞生成；促 RBC 成熟； 促 網(wǎng)織細(xì)胞和成熟 RBC 釋放入血； 3. 提高 RBC 抗氧化功能，以增加 RBC數(shù)量，

48、 并提高血紅蛋白含量； 4. 用于造血功能低下、腎性貧血、腫瘤化療、 艾滋病藥物治療等引起的貧血； 5. 現(xiàn)臨床應(yīng)用重組人紅細(xì)胞生成素 (rhEPO)； 6. 可引起血粘滯度↑、 BP↑、血栓等。,第六節(jié) 促白細(xì)胞增生藥【粒細(xì)胞集落刺激因子】G-CSF, 非格司亭 1. 促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟、刺激成熟粒細(xì) 胞從骨髓釋出、增