血管炎曾小峰

1、系統(tǒng)性血管炎的診斷策略中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院曾小峰概念系統(tǒng)性血管炎（SystemicVulitis）是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。歷史1866年臨床醫(yī)師Kssm

2、aul和病理醫(yī)師Maier描述了一例具有發(fā)熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，稱之為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari在報(bào)道類似病例時(shí)稱之為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritisnodosa)，后來被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎”。1936年描述了韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosisWG)1948年

3、就被提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎(microscopicfmofpolyarteritisnodosa)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(ChurgStrausssyndrome)。歷史1952年Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎后首次對(duì)血管炎進(jìn)行了分類，并首次提出了壞死性血管炎(necrotizingangiitis)用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈炎，此分類中未包

4、括韋格納肉芽腫以及大動(dòng)脈炎(Takayasuarteritis)。1964年AlarcnSegovia分類標(biāo)準(zhǔn)1975年deshazo分類標(biāo)準(zhǔn)1978年Fauci分類和1988年Scott分類標(biāo)準(zhǔn)等。歷史1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)發(fā)表的血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，主要就結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、ChurgStrauss綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過敏性紫癜(HenochSchnleinpurpura)、顳動(dòng)脈炎以及大動(dòng)脈炎7種明確的血管炎病

5、變進(jìn)行了分析定義。1948年就被提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎(microscopicfmofpolyarteritisnodosa)”，即顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分類中。歷史1993年ChapelHill會(huì)議（ChapelHillConsensusConferenceCHCC）主要根據(jù)受累血管的大小對(duì)系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行了命名和定義。此次會(huì)議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎這一命

6、名，而非顯微鏡下多動(dòng)脈炎(microscopicpolyarteritis)，因?yàn)轱@微鏡下多血管炎主要累及微動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，可無動(dòng)脈受累。根據(jù)ChapelHill會(huì)議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠(yuǎn)多于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)歷史1994年Lie就ChapelHill會(huì)議的闡述了不同意見，如川崎病可以累及冠狀動(dòng)脈的分支小動(dòng)脈，并以Zeek的分類標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)提出了自己的分類標(biāo)準(zhǔn)，本分類提出血管炎有原發(fā)

7、性和繼發(fā)性之分，使血管炎的概念更為廣泛，且更符合臨床實(shí)際。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小靜脈最常受累，但上述血管炎分類中皆未將其收入。疾病分布流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關(guān)資料較少各地總的年發(fā)病率為39～141.54百萬(wàn)成年人口最常見的原發(fā)性血管炎為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、WG、MPA和CSS流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查顯示這些疾病的發(fā)生率，在美國(guó)地區(qū)接近210萬(wàn)，在瑞典大約是1萬(wàn)。流行病學(xué)可發(fā)生于任何年齡（平均年齡

8、41歲，波動(dòng)于978歲），白種人更常見（97%）基于國(guó)立醫(yī)院調(diào)查（NHDS）從1986到1990年，WG發(fā)病率大約是310萬(wàn)。男女發(fā)病相當(dāng)。只有0.1％的病人發(fā)病年齡小于19歲（相對(duì)于NIH的調(diào)查數(shù)據(jù)15％）。大部分病人是白種人（80.9%）。住院治療的季節(jié)差異不明顯。流行病學(xué)似乎WG的流行情況被低估了。從90年代早期開始認(rèn)識(shí)輕型及重型WG的存在，及其臨床表現(xiàn)的多變性和疾病過程。未來的流行病學(xué)研究需要考慮這些因素并超越醫(yī)院范圍。血管炎疾

9、病的相對(duì)構(gòu)成比巨細(xì)胞動(dòng)脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（包括經(jīng)典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3％韋格納肉芽腫和白細(xì)胞碎裂性血管炎各占8.5％多發(fā)性大動(dòng)脈炎占6.3％川崎病占5.2％變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0％其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0％年齡、性別分布系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎以女性多見外，其他疾病均為男性略多于女性，或無明顯性別差異?？偟姆植际?/p>

10、50歲以上的患者患病率為50歲以下患者的5倍。年齡、性別分布如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；川崎病則均發(fā)生于兒童期；多發(fā)性大動(dòng)脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)病；過敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于4～7歲的兒童，成年發(fā)病的較少；巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（又稱顳動(dòng)脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲的6～30倍。隨著我國(guó)老齡化的到來應(yīng)重視巨

11、細(xì)胞動(dòng)脈炎病因與發(fā)病機(jī)制大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機(jī)理也多不清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機(jī)制主要是感染原對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤(rùn)病變。臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋

12、白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高?；?yàn)異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補(bǔ)體血癥、高r球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA陽(yáng)性?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無特異性的臨床表現(xiàn)上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個(gè)系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反映的指標(biāo)（血沉CRP等）異常時(shí)，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在，進(jìn)一步做相應(yīng)的檢查以確診。伯明

13、翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(BirminghamvulitisactivitysceBVAS)伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(BirminghamvulitisactivitysceBVAS)以下各項(xiàng)為前4周內(nèi)，由血管炎所致的新近表現(xiàn)或病情加重系統(tǒng)性表現(xiàn)3(最高總分)皮膚表現(xiàn)6(最高總分)粘膜眼6(最高總分)耳鼻喉6(最高總分)胸部6(最高總分)心血管6(最高總分)腹部9(最高總分)腎臟12(最高總分)神經(jīng)系統(tǒng)9(最高總分)說明：1各系統(tǒng)評(píng)分皆

14、有最高限，評(píng)分總分最高63分215分以上為活動(dòng)3本表引自LoqmaniRABaconPAmootsRJetal.Birminghamvulitisactivitysce(BVAS)insystemicnecrotizingvulitis.QJMed199487:6718.伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(BirminghamvulitisactivitysceBVAS)1各系統(tǒng)評(píng)分皆有最高限，評(píng)分總分最高63分215分以上為活動(dòng)3本表引自Lo

15、qmaniRABaconPAmootsRJetal.Birminghamvulitisactivitysce(BVAS)insystemicnecrotizingvulitis.QJMed199487:6718.Suspectsystemicvulitisinsettingof:MultisystemdiseaseinabsenceofSEPSISESP.ENDOCARDITISDRUGTOXICITYPOISONINCOAGULOPA

16、THYMALIGNANCYMYXOMAMULTIFOCALEMBOLIfromlargevesselaneurysms(cholesterolmycotic)sepsisesp.endocarditisdrugtoxicitypoisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms(cholesterolmycotic)Noto

17、nlymimicsbutcancause20vulitis!VULITIS:primarysecondaryPRIMARY:vulitisistheprincipalfeatureofdisease.SECONDARY:vulitisisacomplicationofanotherdisease(e.g.RASLESjogrensinfectionmalignancy).血管炎診治中的問題抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體（Antineutroph

18、ilCytoplasmicAntibodyANCA）ANCA的檢測(cè)的方法ANCA在血管炎診斷中的意義ANCA的靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase3PR3）髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（Elastase）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶G（CathepsinG）溶酶體（Lysozyme）、α烯醇化酶（αenolase）β葡萄糖醛酸酶(βglucuronidase)增加痛透性殺菌蛋

19、白（BaxtericidalpermeabilityincreasingproteinBPI）人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Humanlysosomalasocitedmembraneprotein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）ANCA分型ANCA分為：細(xì)胞漿型(cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR3核周型(pANCA)主要靶抗原為髓過氧化酶MPO。CANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase

20、3PR3）增加痛透性殺菌蛋白（BaxtericidalpermeabilityincreasingproteinBPI）彈性蛋白酶（Elastase）組織蛋白酶G（CathepsinG）天青殺素（Azurocidin）PANCA靶抗原髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶體（Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（Azurocidin）近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測(cè)ANCA和ELISA方

21、法檢測(cè)PR3和MPO抗原，對(duì)于ANCA相關(guān)的血管炎具有很高的特異性。HagenECDahaMHermansJetal.KidneyInt199853:743–53.ANCA相關(guān)血管炎韋格納肉芽腫（Wegenersgranulomatosis，WG）ChurgStrauss綜合征（ChurgStrausssyndrome，CSS）顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)ANCA相關(guān)血管炎韋格納肉芽腫（WG）、顯微

22、鏡下多血管炎（MPA）和Churg　Strauss綜合征（CSS）這三種疾病在病理、臨床、實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)方面有很多相似性，因此三者被歸為一類。ANCA相關(guān)血管炎這些疾病的組織學(xué)特點(diǎn)都是小血管（如小靜脈、毛細(xì)血管和小動(dòng)脈）易受累；它們合并的腎小球損傷（如灶性壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白[Ig]沉積）相似；有時(shí)還有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是ANCA陽(yáng)性。ANCAPR3ANCA和MPOANCA只能在幾種疾病檢出，包括

23、三種小血管炎和腎血管炎：特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎。對(duì)于這些疾病，ANCA的敏感性波動(dòng)于50%～90%。一項(xiàng)大型多中心合作的歐洲實(shí)驗(yàn)總結(jié)。其結(jié)果強(qiáng)調(diào)大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性，因此陰性結(jié)果無法排除高度可疑血管炎的病人。ANCA相關(guān)疾病結(jié)締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現(xiàn)出ANCA陽(yáng)性，但大多是非MPOANCA和非PR3－ANCA。膽囊纖維化、心內(nèi)膜炎感染、HIV感染，偶爾會(huì)出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性。這有特殊的臨床意義，因?yàn)?/p>

24、感染可以出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀。CTD出現(xiàn)的ANCA陽(yáng)性和大多感染性疾病的ANCA陽(yáng)性都是非－PR3ANCA和非－MPOANCA。ANCA相關(guān)疾病ANCA經(jīng)常出現(xiàn)于炎癥性腸?。↖BD）潰瘍性結(jié)腸炎比克隆病常見。抗原靶點(diǎn)是非－PR3和非－MPO的，一些抗原已經(jīng)報(bào)道，如組織蛋白酶G、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和BPI，但大部分還不明確。其它消化系統(tǒng)疾?。℅I）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，有報(bào)道ANCA陽(yáng)性（多種非－PR3ANCA非－MPOANC

25、A）。ANCA相關(guān)疾病ANCA假陽(yáng)性反應(yīng)的重要因素是藥物，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、Dpenacillamine、二甲胺四環(huán)素可引起高－滴度MPOANCA陽(yáng)性，相關(guān)的血管炎癥狀可有可無。二甲胺四環(huán)素還可造成可逆性自身免疫病癥狀和MPOANCA陽(yáng)性。ANCA相關(guān)疾病ANCA在很多疾病都有報(bào)道。強(qiáng)調(diào)抗原特異性檢測(cè)以保證IFA的準(zhǔn)確性，這一點(diǎn)很重要。近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測(cè)ANCA和ELISA方法檢測(cè)PR3和MPO抗原，對(duì)于ANCA

26、相關(guān)的血管炎具有很高的特異性。HagenECDahaMHermansJetal.KidneyInt199853:743–53.ANCA只在臨床綜合分析的前提下有價(jià)值抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AntiendothelialcellantibodiesAECA)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AntiendothelialcellantibodiesAECA)可見于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動(dòng)脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.AEC

27、A的檢出率約在59%~87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測(cè)出此抗體?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）免疫損傷機(jī)制主要有:抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細(xì)胞。AECA通過補(bǔ)體介導(dǎo)或細(xì)胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和溶解。在原發(fā)性血管炎（如大動(dòng)脈炎、韋格內(nèi)肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）患者的血清中有不同陽(yáng)性率的AECA抗體存在，陽(yáng)性率可高達(dá)80％.A

28、ECA的水平還與疾病的活動(dòng)性有關(guān)?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體與血管炎的相關(guān)性SemiArthRheum199727:98109關(guān)于血管炎的病理診斷病理血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)侵潤(rùn)細(xì)胞的種類與病理特點(diǎn)可分為：白細(xì)胞破碎性血管炎；淋巴細(xì)胞肉芽腫性動(dòng)脈炎；巨細(xì)胞血管炎；壞死性血管炎。這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。WG病理學(xué)特點(diǎn)WG典型的炎性病變包括壞死、肉芽腫和血管炎。病理標(biāo)本的大小，切片是否完全，讀片是否全面會(huì)影響最后的診斷

29、。WG鼻和副鼻竇病理頭頸部可獲得的病理組織(多來自鼻和副鼻竇)較少，以此來表現(xiàn)WG的所有病理學(xué)特點(diǎn)有困難。血管炎、壞死以及肉芽腫炎癥三者之間有所重疊只可見于三分之一到一半的病理標(biāo)本。血管炎和壞死同時(shí)出現(xiàn)只見于五分之一的活檢標(biāo)本。血管炎和肉芽腫炎癥同時(shí)出現(xiàn)的頻率也大約是五分之一。WG鼻和副鼻竇病理最重要的是，完整的確診三聯(lián)征只可見于3%～16%的活檢標(biāo)本。因此，頭頸部的活檢經(jīng)常會(huì)看到WG的表現(xiàn)，但極少具有WG的特異性。只有認(rèn)識(shí)到這些不足，

30、才能正確解釋可疑WG病人的頭頸部活檢結(jié)果。WG肺部病理肺部病理診斷也受到活檢標(biāo)本大小的影響。支氣管活檢很少能夠診斷(不足7%)，而在開放性肺活檢的病例，約90%可見血管炎，肉芽腫、壞死三者的結(jié)合。盡管如此，支氣管鏡與支氣管活檢對(duì)于診斷以及排除細(xì)菌、分枝桿菌或真菌感染仍有價(jià)值，這些感染可出現(xiàn)類似WG的癥狀或使WG惡化。WG肺部病理外科活檢及尸檢中有報(bào)道35%至40%的WG病例可出現(xiàn)毛細(xì)血管炎的病理表現(xiàn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)11名出現(xiàn)彌漫性肺出血的

31、WG患者，全部有毛細(xì)血管炎。毛細(xì)血管炎并沒有診斷特異性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎、皮肌炎、RA、過敏性紫癜甚至支氣管肺炎都有過對(duì)毛細(xì)管炎的描述。WG腎病理WG腎病以局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎為特征?？梢钥吹讲煌潭鹊念惱w維蛋白壞死及增生性改變。新月體和硬化性改變經(jīng)常見于不可逆的腎臟病變。真正的中等大小腎血管炎只是偶爾可見(3%至5%)，肉芽腫同樣少見(3%)。免疫熒光或電鏡所觀察到的免疫復(fù)合物沉積具有顯著的特點(diǎn)。腎活檢更易得

32、到與WG相符的結(jié)果，但不常用于WG診斷。關(guān)于血管炎的影像學(xué)診斷（略）血管炎的特殊表現(xiàn)動(dòng)脈瘤大動(dòng)脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎顳動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)咯血大動(dòng)脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎顳動(dòng)脈韋格納肉芽腫ChurgStrauss綜合征顯微鏡下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)心梗大動(dòng)脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎顳動(dòng)脈韋格納

33、肉芽腫ChurgStrauss綜合征顯微鏡下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)肺毛細(xì)血管炎和肺間質(zhì)纖維化:韋格納肉芽腫ChurgStrauss綜合征顯微鏡下多血管炎關(guān)于血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無脈或血壓升高；ANCA陽(yáng)性