系統(tǒng)性血管炎的診治

1、系統(tǒng)性血管炎,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科唐福林,系統(tǒng)性血管炎,一類古老的疾病，首例梅毒性主動(dòng)脈炎報(bào)告于1815年風(fēng)濕免疫性疾病中最難診治的疾病之一一組異質(zhì)性的少見(jiàn)病，無(wú)特征性表現(xiàn)，無(wú)特異性的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，無(wú)一致的組織病理改變病因和發(fā)病機(jī)制均不清,系統(tǒng)性血管炎,血管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管壁壞死原發(fā)，或繼發(fā)于其他疾病許多不同分類，（血管大小、有無(wú)肉芽腫、針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原或自身抗體）各有不完善

2、之處血管炎與血管病不同,系統(tǒng)性血管炎分類,大血管炎大動(dòng)脈炎（Takayasu Artertis）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎/顳動(dòng)脈炎中血管炎結(jié)節(jié)多動(dòng)脈炎（典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）川崎?。↘awasaki Disease）小血管炎韋格納肉芽腫變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss 綜合征）顯微鏡下多血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎過(guò)敏性紫癜（Henoch-Schonlein紫癜）原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎,血管炎的分類模擬圖,

3、,病因與發(fā)病機(jī)制,感染（病毒、立克次氏體）對(duì)血管壁的直接損傷免疫復(fù)合物介導(dǎo)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)進(jìn)而肉芽腫形成,病 理,白細(xì)胞破碎性血管炎淋巴細(xì)胞肉芽腫性動(dòng)脈炎巨細(xì)胞血管炎壞死性血管炎這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。,系統(tǒng)性血管炎的病理特點(diǎn),臨 床 表 現(xiàn)（1）,一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行皮膚

4、：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、單或多發(fā)性外周神經(jīng)炎呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤(rùn)病變,臨 床 表 現(xiàn)（2）,腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高耳鼻喉及眼：聽(tīng)力下降或失聰、鼻涕帶血、視力改變、凸眼血壓升高化驗(yàn)異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補(bǔ)體血癥、高γ-球蛋白、血沉增快、CRP增高A

5、NCA陽(yáng)性,診斷（1）,下列情況應(yīng)懷疑血管炎：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；,診斷（2）,下列情況應(yīng)懷疑血管炎：結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無(wú)脈或血壓升高；不明原因的耳鼻喉及眼受損；ANCA陽(yáng)性。上述表現(xiàn)在用常見(jiàn)疾病無(wú)法解釋的情況下，尤其是多個(gè)系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性炎癥反映的指標(biāo)（血沉、CR

6、P等）異常時(shí)，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在。應(yīng)進(jìn)一步行病理活檢、影像學(xué)檢查（CXR、血管造影、CT/MRI）以除外感染、腫瘤及CTD。,ANCA的抗體譜,以對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原實(shí)質(zhì)是胞質(zhì)中的顆粒蛋白酶中性粒細(xì)胞胞漿的嗜天青顆粒單核細(xì)胞胞漿中的溶菌酶少部分中性粒細(xì)胞特異性顆粒、胞漿和核質(zhì)中性粒細(xì)胞為主、單核細(xì)胞比重很少,應(yīng)用乙醇固定的白細(xì)胞制備的抗原底物片，IIF主要表現(xiàn)兩種陽(yáng)性熒光模型,C-ANCA,P-ANCA,

7、ANCA與原發(fā)性小血管炎,診斷特異性72.5%，敏感性98.4%多數(shù)情況下，ANCA滴度和病情正相關(guān)即使IIF和ELISA聯(lián)合檢測(cè)，仍有相當(dāng)數(shù)量血管炎ANCA陰性，此類患者需依靠臨床、其它實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)檢查腎、肺、上呼吸道和支氣管活檢對(duì)診斷有幫助,大動(dòng)脈炎分類標(biāo)準(zhǔn) （1990 ACR）,結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）分類標(biāo)準(zhǔn)（ ACR 1990）(1),體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛和/或壓痛（非感染、外傷或其他原因引

8、起）肌痛、乏力或下肢壓痛多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎舒張壓≥90mmHg,結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）分類標(biāo)準(zhǔn)（ ACR 1990）(2),血尿素氮>40mg/dl或肌酐>1.5mg/dl（非腎前因素）血清HBV標(biāo)記陽(yáng)性（HBs抗原或抗體）動(dòng)脈造影見(jiàn)動(dòng)脈瘤或血管閉塞（除外動(dòng)脈硬化，纖維素性異常形成等其他非炎癥性病變）中小動(dòng)脈壁活檢見(jiàn)有包括中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)上述10條中至少3條陽(yáng)性可考慮診斷,顯微鏡下多血管炎(

9、MPA),臨床疑似：如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累 及出現(xiàn)高出皮面的紫癜沒(méi)有絕對(duì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查ANCA CRP↑ESR↑ WBC↑BUN/Cr↑腎活檢及皮膚或其它內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷,PAN VS MPA,PAN小/中肌動(dòng)脈腎血管性腎病無(wú)肺臟受累p-ANCA （-/+）,MPA小/中動(dòng)脈, 微動(dòng)脈, 小靜脈

10、, 毛細(xì)血管腎小球腎炎1/3患者肺臟受累p-ANCA （＋）,韋格納肉芽腫（WG）,WG皮膚表現(xiàn),下肢高出皮面的紫癜多形紅斑斑疹、瘀點(diǎn)（斑）丘疹、皮下結(jié)節(jié)壞死性潰瘍形成淺表皮膚糜爛,Churg-Strauss 綜合癥（CSS）（ACR 1990）,至少符合4項(xiàng) 哮喘嗜酸性粒細(xì)胞增多 > 10%單/多神經(jīng)病變固定的肺內(nèi)侵潤(rùn)鼻竇異常血管外嗜酸性粒細(xì)胞增多敏感性85% ，特異性 99.7%,過(guò)敏性紫癜 （亨

11、諾-許蘭氏紫癜）（Henoch-Scholein紫癜 ）（HSP）,風(fēng)濕性多肌痛（polymalgia rheumatica, PMR）,是一種臨床綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡50歲以上持續(xù)4周以上的多肌痛或關(guān)節(jié)痛ESR＞ 50mm/h小劑量強(qiáng)的松（10~15mg/d）治療4天內(nèi)有明顯療效排除其他疾?。ㄈ鏡A、慢性感染、PM、惡性腫瘤等）老年人有不明原因發(fā)熱、ESR增快和不能解釋的貧血，并伴有頭痛、舉臂、穿衣、下蹲及起立困難，排

12、除腫瘤等其他疾病后要考慮PMR,巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）分類標(biāo)準(zhǔn)（1990 ACR ）,PMR和GCA的關(guān)系,40-60%GCA患者有PMR癥狀，可早于或 晚于GCA表現(xiàn)，也可同時(shí)出現(xiàn)。這些GCA 患者中一半是以PMR為首發(fā)癥狀10-15% PMR患者有GCAGCA 可于PMR起病和治療后發(fā)展而來(lái)GCA治療需要的類固醇激素劑量大于PMR,系統(tǒng)性血管炎鑒別診斷,,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(1)（Birmingham v

13、asculitis activity score, BVAS）,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(2)（Birmingham vasculitis activity score, BVAS）,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(3)（Birmingham vasculitis activity score, BVAS）,治 療,激素加免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）IVIg、血漿置換生物制劑：TNF-α受體阻滯劑（etanercept）與強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺

14、聯(lián)合能增加療效、減少副作用，但尚需臨床研究干細(xì)胞移植支持治療與抗感染,Etanercept治療WG,WGET: the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial隨機(jī)、安慰劑對(duì)照，8個(gè)中心，180例終點(diǎn)：持續(xù)緩解，即BVAS for WG 0分≥6月平均隨訪27月結(jié)論：etanercept在WG患者中并不能有效維持緩解。只有小部分患者獲得持續(xù)緩解，且有較高治療相關(guān)并發(fā)癥,John H.

15、 Stone,et.al.Etanercept plus standard therapy for Wegener’s Granulomatosis,N Engl J Med 2005;352:351-61,（BVAS：Birmingham血管炎活動(dòng)分?jǐn)?shù)）,Etanercept治療GCA,17例：8例etanercept，9例安慰劑，12mEtanercept組50%、安慰劑組22.2%病情得到控制(p=ns)Etanercept組

16、累積強(qiáng)的松用量明顯小于安慰劑組(1.5±1 g vs 3±1.5 g, p=0.03)結(jié)論受樣本數(shù)量限制,V.M. Martinez-Taboada, V. Rodriguez-Valverde, L. Carreño，A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis at