腎臟血管炎--病理

1、腎臟血管炎,趙明輝北京大學第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科北京大學腎臟病研究所,系統(tǒng)性血管炎systemic vasculitis,血管炎的概念血管壁的炎癥/纖維素樣壞死血管炎的分類繼發(fā)性如系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)性1994年Chapel Hill血管炎命名意見,系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）,大血管巨細胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結節(jié)性多動脈炎）Kawasa

2、ki 病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’s granulomatosis, WG）變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,大血管炎,巨細胞

3、性（顳）動脈炎Takayasu（高安）動脈炎,Takayasu動脈炎,亞洲和非洲多見，青年女性為主侵犯主動脈及其分支，可有動脈瘤腎動脈狹窄少見表現(xiàn)為主動脈弓綜合征、跛行、無脈癥和腎血管性高血壓，血沉快炎癥多從中層開始，急性期炎癥細胞浸潤，可有輕度局灶壞死，可有肉芽腫。慢性期為透壁的纖維化很少有腎實質動脈受累和腎小球腎炎,大動脈炎累及腎動脈，內(nèi)膜和中層增厚，管腔狹窄。內(nèi)膜與中層交界處慢性炎細胞浸潤。HE x 10,巨細胞性（顳

4、）動脈炎Giant cell (temporal) arteritis,多見于50歲以上白種人，特別是北歐血統(tǒng)50%伴有風濕性多肌痛（PMR，polymyalgia rheumatica），特點為頸、肩、髖疼痛和僵硬，血沉快易侵犯頸外動脈的顱外分支，50%為顳動脈炎，特點為沿動脈壁的結節(jié)、壓痛、血管變硬或脈搏減弱病理表現(xiàn)同Takayasu動脈炎，肉芽腫以內(nèi)彈力膜為中心很少有腎實質動脈受累和腎小球腎炎,中等血管炎,結節(jié)性多動脈炎

5、（PAN）Kawasaki（川崎）病,結節(jié)性多動脈炎polyarteritis nodosa, PAN,易侵犯內(nèi)臟動脈及其分支，合并微小動脈以下血管受累則稱為MPA非特異性癥狀：發(fā)燒、乏力、體重下降特異性臨床表現(xiàn)因部位而異血管造影可有動脈血管瘤腎臟受累可表現(xiàn)為腎梗死,PAN腎臟受累,PAN腎臟小動脈瘤,PAN腎內(nèi)動脈受累，纖維素樣壞死，炎細胞浸潤,Kawasaki Disease（川崎）病,常見于5歲以下兒童皮膚粘膜淋巴

6、結綜合征：發(fā)燒、多型性紅斑疹、粘膜炎癥，水腫，指（趾）尖脫皮（或脫屑）和非化膿性淋巴結病易侵犯冠狀動脈導致心肌梗死病理表現(xiàn)同PAN,冠狀動脈分枝血管炎,系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）,大血管巨細胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結節(jié)性多動脈炎）Kawasaki 病小血管韋格納肉芽腫病（Wegener’s granulomatosis, WG）變應性肉芽腫性血管

7、炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,IIF staining patterns of ANCA and ANA,ANCA 相關小血管炎,系統(tǒng)性自身免疫性疾病西方國

8、家較為常見我國發(fā)病率不清80年代認識不足90年代后期逐年增加本科室近8年診斷700例,Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405,認識水平提高方法學的改進,我國ANCA相關小血管炎的特點,流行病學及人口學特點夏秋季多發(fā)平均年齡56.1（5~83）

9、歲 76/426（41.3%） ? 65歲38/426（8.92%） ?20 歲男:女=199:227（1:1.14）兒童：１:４ANCA的靶抗原84% 識別MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401

10、-1405Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,,,我國ANCA相關小血管炎的特點,疾病構成WG: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） 誤漏診現(xiàn)象嚴重發(fā)病至ANCA檢測的時間均數(shù)237.6 （3-1460）天中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 內(nèi)確診11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累,Xin et

11、al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,,,,我國WG的特點,WG—89例 （ACR＋Chapel Hill共識）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3:

12、 34/89 (38.2%) 雙陽性: 1/89（1.1%)病理證實的WG-15例 10/15例為MPO-ANCA腎活檢（n=12）: 8/4肺活檢 （n=2）: 2/0鼻粘膜活檢（n=1）: 0/1,Chen et al. Kidney Int 2005 In press,,,ANCA亞型與病情活動,部分患者緩解期ANCA仍為陽性IgG亞型是否相關？,IgG3更能夠反映病情活動,于峰等. 中華內(nèi)科雜志 2003;42:2

13、7-30,我國ANCA相關小血管炎,誤漏診多，如何解決？熟悉診斷標準，提高認識臨床和病理表現(xiàn)藥物相關的ANCA相關小血管炎,美國1990年WG分類診斷標準,鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項陽性，即可診斷為WGcANCA/抗PR3抗體陽性？,1990年美國PAN及MPA診斷標

14、準,體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標記陽性動脈造影異?；顧z示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）,變應性肉芽腫性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒細胞增高＞10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷,小血管

15、炎腎損害,血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性免疫病理和電鏡陰性光鏡襻壞死新月體形成病變不平行,小血管炎腎損害病理檢查,ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理,多數(shù)為陰性8/40（20%）：免疫球蛋白沉積（≥++）有免疫沉積：蛋白尿多,于峰等。中華腎臟病雜志 2003;19(4):219-222,Falk RJ et al. The Kidney. 2002;pp1314,肺受累的表現(xiàn),咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難

16、胸片陰影、結節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結核彌漫性肺泡毛細血管炎易誤診為感染、肺水腫,肺活檢-肉芽腫形成,頭頸部受累的表現(xiàn),眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎,皮膚，肌肉和外周神

17、經(jīng)受累,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常?？顾嶂委煙o效。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎（5/22），ANCA陰性。按小血管炎治療后完全痊愈。,應用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎,應用強的松后2.5個月復查胃鏡正常,陳旻等。中華腎臟病雜志 2002;18(3):230-231,藥物誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,丙基硫氧嘧啶 (PTU) 肼本噠嗪普魯卡因酰胺苯妥英,病例

18、 1,F/20服用PTU治療甲亢2年6 月前發(fā)現(xiàn)貧血, Hb99g/L5 月前發(fā)現(xiàn)關節(jié)痛, 皮疹2 月前發(fā)燒、咳嗽、咯血、蛋白尿和血尿1 月前, Hb35g/L體重下降: 4kg,診斷: PTU-誘發(fā)的小血管炎急性腎衰竭ARDS,治療停用 PTUPE: 2L x 2甲強沖擊: 0.5g x 3結果完全緩解 3年ANCA 持續(xù)陽性6個月內(nèi)停用激素和免疫抑制劑,入院當天,入院后4天,李x，F(xiàn)/76，PTU引

19、起的ANCA陽性血管炎，肺間質纖維化。治療前后CT的變化,治療前后肺通氣功能的變化（1個月）,PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,甲亢：ANCA 陽性？甲亢本身是否ANCA陽性？藥物誘發(fā)ANCA?ANCA的發(fā)生率？臨床血管炎的發(fā)生率？PTU可誘發(fā) ANCA發(fā)生率達到22.6%6/22（27.3%）有血管炎,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213,研究血管炎和ANCA產(chǎn)生的理

20、想模型,服用PTU 治療的患者,ANCA 陽性無血管炎,ANCA 陽性有血管炎,,,治療后緩解,,原發(fā)性ANCA相關小血管炎,,?,收集了45例ANCA陽性患者17例：有血管炎28例：無血管炎,PTU-ANCA與原發(fā)性小血管炎ANCA的比較,多克隆 B細胞活化PTU誘發(fā)的抗MPO抗體 高滴度低親和力 缺乏IgG3亞型識別的抗原決定簇限局,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205

21、-213Ye et al. Clin Exp Immunol 2004;138(1):179-182Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe et al. Clin Exp Immunol 2005 In press,研究血管炎和ANCA產(chǎn)生的理想模型,服用PTU 治療的患者,ANCA 陽性無血管炎,ANCA 陽性有血管炎,,,?,治療后緩解,,原發(fā)性ANCA相關小血管炎,,收集了45

22、例ANCA陽性患者17例：有血管炎28例：無血管炎,PTU誘發(fā)的ANCA陽性患者出現(xiàn)血管炎的危險因素?,Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe et al. Clin Exp Immunol 2005 In pressYe et al. Unpublished data,ANCA相關小血管炎的

23、治療,誘導治療：3--12個月維持治療：1-2年長期腎臟保護不推薦單獨應用糖皮質激素,誘導治療：糖皮質激素和CTX,強的松劑量：1mg/kg·d10-15mg/d 維持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg ·d 靜點：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解months to one to two years,誘導治療：預防卡氏肺孢子蟲感染,TMP-SMX：復方新諾明Trimethop

24、rim：甲氧芐啶Sulfamethoxazole：磺胺甲惡唑，新諾明激素合并細胞毒藥物的小血管炎患者推薦應用推薦小劑量維持One double-strength tablet Tiw 急性感染期的劑量？ 8-16片,甲基強的松龍（MP）沖擊療法,肺出血 小動脈/或袢壞死新月體MP 7-15mg/kg·d (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個療程注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留,指征,方案,

25、血漿置換療法（PE）,合并抗GBM抗體急性腎衰竭依賴透析肺出血,維持治療,CTX: 0.6-0.8g, 2-3個月1次，18個月Azathioprine2mg/kg/d， 1-2年糖皮質激素: 小劑量或停用,維持治療：其它細胞毒藥物,霉酚酸酯 (MMF)1.5-2.0g /d，1-2年可引起嚴重貧血來氟米特20-30mg/d，1-2年可引起嚴重高血壓,ANCA相關小血管炎的預后,130例患者的隨訪研究誘導緩解期：

26、 105/130 (88.5%) 達到完全或部分緩解維持緩解期：隨訪期 29.7(1~108)月1年和5年死亡率13.1%和 22.4%, 1年和5年進展至ESRD: 15.9%和 27.1%,Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）,大血管巨細胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結節(jié)性多動脈炎

27、）Kawasaki 病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’s granulomatosis, WG）變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,

28、免疫復合物性小血管炎,過敏性紫癜兒童多見，可累及關節(jié)、皮膚、消化道和腎臟。免疫病理以IgA沉積為主。冷球蛋白血癥性血管炎多發(fā)于50-60歲，可有紫癜、關節(jié)痛、外周神經(jīng)炎和腎小球腎炎。血清中有冷球蛋白和低補體血癥，與丙肝病毒感染關系密切。皮膚白細胞碎裂性血管炎局限于皮膚，但也可為其它系統(tǒng)性小血管炎的皮膚表現(xiàn),皮膚紫癜可見于各種小血管炎,HSP皮膚紫癜，急性壞死性微小動脈炎，HE X 300,HSP-皮膚活檢-IgA血管壁沉積,白細胞

29、碎裂性血管炎,冷球蛋白血癥Cryoglobulinaemia,感染、風濕性疾病、淋巴增殖性疾病等,循環(huán)免疫球蛋白,沉淀,溶解,,各種臨床表現(xiàn),,,,遇冷,加熱,I型：單克隆免疫球蛋白多發(fā)性骨髓瘤華氏巨球蛋白血癥II型：單克?。↖gM κ）類風濕因子抗多克隆IgGIII型：多克隆IgM或IgG類風濕因子抗多克隆IgG,冷球蛋白血癥的分型,冷球蛋白血癥,混合性冷球蛋白血癥：包括II型和III型II型中90-95%、

30、III型中30-50%由HCV所致,類風濕因子: 一種自身抗體,Fab,Fc,,,Rheumatoid factor,HCV-MC的發(fā)病機制,免疫復合物性血管炎,HCV感染CD81陽性細胞,,B細胞活化,,,自身免疫現(xiàn)象冷球蛋白血癥性血管炎,,惡性腫瘤,多克隆IgM RF 單克隆IgM RF（?亞型）,,肝炎肝硬化肝癌,冷球蛋白血癥性血管炎,系統(tǒng)性血管炎—慢性、反復發(fā)作和緩解紫癜70%關節(jié)痛50%外周神經(jīng)病或多發(fā)性單神經(jīng)

31、炎干燥綜合征，肺間質纖維化，角膜潰瘍，雷諾征系統(tǒng)性血管炎平均較腎損害早4年長期隨訪：1/3緩解；1/3反復發(fā)作；少數(shù)進展至腎衰竭,冷球蛋白血癥性血管炎腎損害,腎炎綜合征（25%）腎病綜合征（20%）ARF大量管腔內(nèi)血栓形成壞死性血管炎新月體形成高血壓,冷球蛋白血癥性血管炎—病理,紫癜：皮膚白細胞碎裂性血管炎腎損害毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎膜增殖型腎小球腎炎膜型腎病,Abdelrahman M et al. R

32、enal Failure 2003;25(3):331-339,冷球蛋白血癥性血管炎—腎臟病理,典型病理表現(xiàn)大量細胞增生，單核細胞活化1/3患者有毛細血管腔內(nèi)血栓形成GBM增厚，雙軌明顯1/3有小動脈或中等動脈肉芽腫形成內(nèi)皮下沉積可突入管腔直接免疫熒光IgM, IgG, C3---系膜、GBM和管腔內(nèi)沉積電鏡內(nèi)皮下為主的不定型、纖維樣或晶格樣物質指紋征、微管樣,劉xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血癥，皮膚紫癜活檢,

33、劉xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血癥，皮膚紫癜活檢,微血栓形成、新月體形成,,劉xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血癥，腎活檢,冷球蛋白血癥，C3在腎臟顆粒樣沿毛細血管、系膜區(qū)和血管腔內(nèi)沉積。HE X 250,HCV感染CD81陽性細胞,,B細胞活化,,,冷球蛋白血癥,,惡性腫瘤,多克隆IgM RF 單克隆IgM RF（?亞型）,,肝炎肝硬化肝癌,冷球蛋白血癥性血管炎,,手術、放化療,,血漿置換,糖皮質激素CTX,,,,抗病毒