可疑肝豆狀核變性一例

1、病例,患者 韋順來，男 15歲。因身黃、尿黃4年余，于2015年6月13日非急診入院。2014年2月17日于河池市人民醫(yī)院門診檢查：血常規(guī)Hb80g/l，MCV80.5fl，MCH27pg?？紤]“地中海貧血”未系統治療。入院查體：HR80次/分。脾臟Ⅲ度腫大，皮膚粘膜、鞏膜中度黃染。腹部CT提示：脾臟增大，增厚。,肝功能：總膽紅素147.8umol/l，直接膽紅素22.8umol/l，間接膽紅素125umol/l。血常規(guī)：RBC2.54

2、*1012/l，HB71g/l。紅細胞平均體積82.7fl。尿常規(guī)：尿膽原（） 骨髓細胞學檢查：增生性貧血骨髓象（溶血性貧血），地貧基因診斷結果未見異常。 銅藍蛋白13.4mg/dl。,文獻資料復習,以溶血性貧血為首發(fā)表現的系統性紅斑狼瘡王娣; 涂平; 朱學駿臨床皮膚科雜志2006/07以溶血性貧血為首發(fā)或單獨癥狀的肝豆狀核變性三例趙桂清寧波醫(yī)學1994/03以溶血性貧血為首發(fā)癥狀的肝豆狀核變性3例并文獻復習

3、葛晉源臨床血液學雜志2013/02以溶血性貧血和急性心肌梗死為特征的抗磷脂綜合征1例張晶晶; 韓淑霞; 鄭義; 史斌臨床血液學雜志2004/03,姐妹同患以溶血性貧血為首發(fā)癥狀的肝豆狀核變性王憲珍; 何璽玉中國優(yōu)生與遺傳雜志2001/01以溶血性貧血為主要癥狀的肝豆狀核變性7例孟玉秀山東醫(yī)藥2001/07少見的以溶血性黃疸為首發(fā)癥狀的異位妊娠余國行; 吳娜; 劉孜卓; 徐嬌燕臨床誤診誤治2012/07

4、以溶血性貧血起始的惡性淋巴瘤三例趙景蘭; 邵景章; 張桂如蘇州醫(yī)學院學報1988/04,腎癌與自身免疫性溶血性貧血王振義國外醫(yī)學參考資料(腫瘤學分冊)1976/0111例IgG型免疫溶血性貧血的IgG亞型分布及臨床分析徐文皓; 李志強; 向東臨床血液學雜志2008/01,第019例 以溶血性貧血為首發(fā)癥狀的肝豆狀核變性1例報道曹海霞; 陳梅梅; 徐正婕; 汪余勤; 李光明; 范建高中國醫(yī)學前沿雜志(電子版)2

5、012/07以自身免疫性溶血性貧血起病的外周T細胞淋巴瘤2例張端眾; 王先選; 王建渝; 陳建斌; 劉林; 王利重慶醫(yī)學2013/31以溶血性貧血為初始表現的肺癌一例張新華; 杜光祖; 高建飛; 李欣中國肺癌雜志2004/02,以溶血性貧血臨床表現為首發(fā)癥狀的急性紅白血病2例徐友善; 劉學華安徽醫(yī)學2000/06以溶血性貧血為主要表現的免疫母細胞淋巴結病1例劉慶勛; 吳國棟; 李來全腫瘤防治研究1985/0

6、4自身免疫性溶血性貧血合并甲狀腺功能亢進癥1例李玉玲; 余幫偉; 覃駿; 李紅疑難病雜志2014/09,8,中國臨床神經科學2006 年第14 卷第1 期疾病的新認識和新治療,陳　燕, 蔣雨平(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經內科200040 ;復旦大學上海醫(yī)學院神經病學系200032),銅藍蛋白的代謝和低銅藍蛋白血癥的臨床表現,低銅藍蛋白血癥非神經系統損害的表現,9,腎臟損害:,由于銅沉積在腎臟近曲小管和遠曲小管的上皮細胞,使之

7、出現扁平狀改變,刷狀緣消失、基底膜增厚,從而阻礙了腎小管的重吸收,腎小球毛細血管管腔狹窄或閉塞、間質增多。可出現腎性糖尿、氨基酸尿、高鈣尿、磷酸鹽尿、蛋白尿、血尿、浮腫、腎小管酸中毒和腎結石,腎性佝僂病?？沙蔀閃D 首發(fā)癥狀或伴隨癥狀。,10,血液系統損害:,以黃疸和貧血、肝脾腫大、水腫等為主要表現的急性溶血性貧血,多見于青少年,大多數致死。占WD 首發(fā)癥狀的 2 %～15 % ,極易誤診。實驗室檢查有血紅蛋白降低, 網織紅細胞升高,

8、 Coomb′s 試驗陰性,膽紅素明顯升高,血清堿性磷酸酶、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶輕度升高。部分病人臨床上可以紫癜為首發(fā)癥狀,以臀部和雙下肢為多,常合并鼻衄、牙齦出血等。,11,急性溶血性貧血的原因是由血銅在肝細胞大量沉積,達到一定量時,肝細胞中的溶酶體破裂,將銅釋放入血液,血漿中銅濃度迅速增高,沉積在紅細胞表面,使紅細胞膜變形能力下降。,紅細胞在循環(huán)中易受機械損傷而破壞,且已被單核2巨噬細胞吞噬;同時血清銅增高可使紅細胞谷胱

9、甘肽起氧化作用,抑制葡萄糖62磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶的活性,從而導致血紅蛋白自動氧化過程的加劇,Heinz小體在血管內沉積,發(fā)生血管內溶血。,出血傾向則是因脾功能亢進導致血小板減少,以及肝功能損害導致凝血因子合成減少,凝血功能障礙。,2024/2/27,Trace element and phsical health,14,皮膚、骨骼肌肉損害:,皮膚色素沉著,皮膚黝黑,極少數伴有魚鱗癬;指甲變形,有天青色指甲弧影,關節(jié)畸形致X 型腿

10、或O 型腿,關節(jié)痛。骨質X 線改變,包括軟骨炎,關節(jié)退行性變如關節(jié)面硬化、囊炎性變,關節(jié)骨緣骨節(jié)裂,骨質脫鈣、稀疏軟化,佝僂病,嚴重者可有病理性骨折。,Fanconi 綜合征、長骨囊腫、復發(fā)性關節(jié)炎。骨關節(jié)炎主要累及脊柱、膝、踝、髖等大關節(jié)。肌肉病變有肌萎縮、橫紋肌溶解癥、肢帶綜合征、營養(yǎng)不良。骨骼損害作為WD 首發(fā)癥狀的發(fā)生率為4 %～10 % ,主要和銅異常沉積在關節(jié)腔內及肝腎損害引起鈣、磷代謝紊亂有關。,2024/2/27,Tra

11、ce element and phsical health,16,內分泌損害:,甲狀腺功能減退,甲狀旁腺功能減退,糖尿病,部分女性病人可有閉經,發(fā)育遲緩,流產及不育,男性可有乳房女性化等。甲狀腺功能減退也可作為WD 首發(fā)癥狀。,其發(fā)生機制考慮是伴腎功能不全時,攝取的酪氨酸等氨基酸不足,合成甲狀腺球蛋白的前體不足;此外由于銅在甲狀腺實質的沉積,干擾了碘與甲狀腺球蛋白前體的結合,造成了甲狀腺素合成的減少; 下丘腦2垂體2甲狀腺軸受影響,內源

12、性TSH分泌受到抑制,T3 的降低反饋性地使TSH 分泌輕度升高。,2024/2/27,Trace element and phsical health,18,精神癥狀:,情緒不穩(wěn),易哭笑等,行為障礙如幼稚、躁動,言語障礙如多語,緘默,幻覺妄想,智能低下等。具有反社會/ 精神病理人格、精神性焦慮和抑郁 。WD 常可伴精神癥狀,占首發(fā)癥狀的11 %。一般精神癥狀首發(fā)到出現神經癥狀為2 個月～4 年,因此容易被誤診為癔癥、神經官能癥、精神分

13、裂癥。但多數病人遲早會有神經或肝臟癥狀的出現,故隨訪這類病人很重要,一旦發(fā)現有錐體外系或肝臟損害要警惕WD。,19,其他損害:,心血管系統損害,表現為心肌病,心律失常,傳導障礙,自律功能異常。消化系統除最常見的肝損害外,可有膽石癥,胰腺炎,自發(fā)性細菌性腹膜炎。眼部損害可見白內障。綜上所述,Cp 在機體的銅、鐵代謝中都起到了重要的作用,低Cp 血癥是由其代謝合成不同環(huán)節(jié)的障礙和一些特殊的病理狀態(tài)所致。低Cp 血癥會導致各種臟器功能的損害

14、,但及早診斷仍可取得一定的療效。因此我們只有充分認識這一綜合征,分析具體的病因,才能做到早診斷、早治療。,認識銅及銅藍蛋白,2024/2/27,Trace element and phsical health,21,銅的元素化學,概述　 Copper 原子序數：29，位于過渡系的中央,主要穩(wěn)定氧化數+1和+2 。地殼中含量50微克/克，海水中10微克/克，人體內1微克/克。,關于銅,人體缺銅會導致貧血、骨骼畸形、心臟和循環(huán)系統

15、以及神經和免疫系統方面的疾病。,2024/2/27,23,銅與生物的相關性發(fā)現,1807年 Vauguelin從動物中檢出銅；1814年 John 從植物中檢出銅；1814年 Harless提出軟體動物體內的銅具有重要作用；1878年 Fredirg首先從章魚血內分離出血銅藍蛋白，后發(fā)現蝸牛血內也有藍蛋白。發(fā)現鳥類羽毛中含有羽紅素，其中含銅卟啉。1826年 Redfeild指出，動物體內的銅藍蛋白同血紅蛋白一樣可以運送氧氣；1

16、928年Elvehjem等證明，銅與造血過程密切相關。,24,銅的功能及生物學作用,1、參與造血過程及鐵的代謝 銅參與造血過程，主要是影響鐵的吸收、運送與利用（血紅蛋白及細胞色素系統的合成）。銅可促使無機鐵變?yōu)橛袡C鐵，使三價鐵變?yōu)閮蓛r鐵，能促進鐵由貯存場所進入骨髓，加速血紅蛋白和卟啉的合成。銅還可加速幼稚細胞的成熟及釋放。,2024/2/27,25,銅的功能及生物學作用,銅對鐵的代謝機制人們認為如下：①銅能使貯存鐵變成一種合適

17、的化合物，有利于血紅蛋白的合成②銅可以解除抑制鐵吸收的因子③銅作為血漿銅藍蛋白的主要成分，在氧的作用下，Fe2+ 很容易和球蛋白結合，形成運鐵蛋白使鐵循環(huán)使用等。,26,2、銅與冠心病的關系a、心肌梗塞病逝者的心肌中，含銅量減少。缺銅可引起心肌細胞氧化代謝紊亂，線粒體及肌原纖維異常，進而產生生理變化。b、銅/鋅比值減少，影響心肌病變（克山?。⒙孕牧λソ咭灾了劳?。c、適當運動，有利鋅的排出（汗），使銅鋅比適當，減少冠心病的發(fā)

18、病率。d、飲用硬水的人群，冠心病發(fā)病率低,是由于硬水鈣鎂含量高，抑制鋅的吸收，使銅鋅比值適當。e、以谷類和豆類為主食的人群，冠心病發(fā)病率低,因其有利于銅的吸收。,27,3、參與色素的形成 測定研究表明色深的毛發(fā)比色淺的銅量多。原因是：缺銅則胳氨酸酶形成困難，無法催化胳氨酸轉化為多巴，多巴亦不能進而轉化為黑色素。缺銅的人由于黑色素不足，常形成毛發(fā)脫色癥，皮膚不能耐受陽光的照射。嚴重者，可產生白化?。ò遵帮L）,28,4、銅對

19、中樞神經、智力和內分泌影響 銅缺乏或銅過多，都可發(fā)生大腦及腦干部位的病變。缺銅：可致腦組織萎縮、灰質和白質退行性病變、神經元減少、精神發(fā)育停滯、嗜睡、運動受限等。銅多：亦然。 精神病人的銅量高于正常人。 銅量與內分泌激素水平呈正相關。 銅量適當可增強機體防御機能。,2024/2/27,29,5、銅能增強某些藥物的治療效果 大多數治療關節(jié)炎的藥物在于銅絡合后抗炎效用顯著增加。如阿司匹林-

20、銅絡合物，比不含銅的阿司匹林的療效提高20多倍。這種絡合物的制備和運用已成功地運用于保泰松、消炎痛、地塞米松。實驗發(fā)現，無消炎效應的煙酸等藥物，當與銅絡合后，也產生抗炎效應。,30,生物體內的銅,單位：mg/1000g,影響吸收的因素,地域的差異：水、食品的銅含量其他金屬的拮抗：鋅、鉬阻礙銅的吸收 鎘、汞、銀干擾銅的吸收植物中的有機酸和硫離子可與銅形成 難容復合物而妨礙銅的吸收。,吸收的形式,放射性同位素研究表明，銅

21、在食物中是以不溶或難溶的形式存在。但不影響吸收。說明食物中的銅大部以復合物的形式被吸收。一般認為，大部分的銅是與腸壁粘膜內的過氧化物岐化酶及含巰基的金屬蛋白結合進入體內吸收，一部分與氨基酸和小分子量蛋白質結合轉運至小腸粘膜內。,銅代謝紊亂引起的疾病,臨床表現：嚴重胃腸道刺激癥，溶血或溶血性貧血，黃疸，心律失常。重者可出現腎功能衰竭及少尿癥，休克，中樞神經抑制甚至死亡。診斷：有服用污染水或食物的歷史；藍色嘔吐物和污染物，鑒定含有銅；血清

22、、尿銅異常高；有銅中毒的臨床表現等。,銅代謝紊亂引的疾病——神經系統疾病Wilson病( 簡稱WD),臨床表現：運動失調，肢體震顫、肌肉張力增加、進行性精神障礙、角膜出現棕綠色或灰綠色色素環(huán)，急慢性肝炎、肝硬化、肝壞死等。病因：慢性內原型銅中毒 可能是病人體內缺乏 ɑ 球蛋白，血清結合銅的能力低，不能與銅形成血漿銅藍蛋白，難以控制銅的吸收。銅在血漿中呈游離狀態(tài)，且游離銅很易于進入組織，沉積后不宜動用，引起肝、腦為主的病變。此外，

23、本病與遺傳有關，認為是常顏色體隱性遺傳性疾病,遺傳性血漿銅藍蛋白缺乏癥,這是一種新近被認識的遺傳性疾病。Miyajima 在1987年首次報道了一個與WD 的表現不一致的Cp 完全缺乏的綜合征。這個綜合征包括糖尿病、皮質下癡呆、構音障礙、齒輪狀肌強直、肌張力障礙、舞蹈動作、步態(tài)共濟失調、眼瞼痙攣、視網膜變性 。這些患者肝臟實質結構和肝銅濃度正常,但肝鐵貯藏增加,血清鐵蛋白濃度明顯增高,血清銅、鐵濃度及尿銅下降,Cp 濃度極低,甚至測不出