2016歐肝會(huì)議速遞乙肝部分

1、2016 歐肝會(huì)議速遞 ——乙肝部分,NP/ENT/2457/05/31/16-05/30/17,,,研究前沿講座,臨床研究,新的治療模式有望治愈慢性乙肝,Fabien Zoulim, 法國(guó),基礎(chǔ)研究,導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制,Michael Karin, 美國(guó),,Werle et al, Gastroenterology 2004Wong et al, Clin Gastroenter

2、ol Hepatol 2013Boyd et al, EASL 2016,需要長(zhǎng)期治療以維持病毒學(xué)抑制,新的治療理念有望實(shí)現(xiàn)治愈乙肝,功能性治愈-可以停止抗病毒治療，僅有極小的病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)-HBsAg清除，伴抗-HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換-cccDNA失活且/或受到宿主機(jī)制的控制,完全治愈-HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和cccDNA清除在所有病例中，HBV治愈與臨床獲益具有顯著相關(guān)性 (病情進(jìn)展和HCC) 基因組整合的病毒序列對(duì)結(jié)果

3、的影響有待闡明.,HBV治愈的定義,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,我們能否更好的利用目前獲批的抗病毒藥物？,長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制后停用NUCs1. 停藥后持續(xù)病毒抑制2. 肝炎復(fù)發(fā)后HBsAg清除高比例病毒學(xué)復(fù)發(fā)和ALT上升 免疫應(yīng)答的特征Berg et al, EASL 2015; Buti et al, AASLD 2015; Hadziyannis et al, Gas

4、troenterology 2012; Gill et al, AASLD 2015; Boni et al, Hepatology 2015高耐藥屏障NUCs的聯(lián)合用藥對(duì)血清HBV DNA和HBsAg水平下降無(wú)協(xié)同效應(yīng)Lok et al, Gastroenterology 2012; Zoulim et al, J Hepatol 2015NUCs與pegIFN聯(lián)合用藥對(duì)HBsAg清除率略有改善對(duì)特定患者 – 仍包括peg

5、IFN治療Marcellin et al, Gastroenterology 2015; McMahon Gastroenterology 2015,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,主要的抗病毒靶點(diǎn),Locarnini, S. & Zoulim, F. et al. (2016) Global strategies are required to cure and eli

6、minate HBV infectionNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2016.7,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,治愈HBV – 我們正走向何方?,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,摘要列表,HBeAg (+)慢性乙肝患者在未出現(xiàn)炎癥或處于輕度炎

7、癥階段即采用核苷（酸）類似物治療可延長(zhǎng)總生存期、降低肝細(xì)胞癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)多中心、真實(shí)臨床的研究,Young Chang,1 Won Hyeok Choe,2 Dong Hyun Sinn,3 Jeong-Hoon Lee,1*Joon Yeul Nam,1 Hyeki Cho,1 Young Youn Cho,1 Eun Ju Cho,1 Su Jong Yu,1Yong Jun Kim,1 Jung-Hwan Yoon1

8、1Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National UniversityCollege of Medicine, Seoul, Korea2Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea3Departmen

9、t of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea,研究人群和終點(diǎn),主要終點(diǎn)患者的總生存期（OS）次要終點(diǎn)LC的形成HCC的形成診斷LC：采用實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡和超聲結(jié)果進(jìn)行臨床診斷HCC：根據(jù)EASL指南推薦方案診斷,Jung KS, Kim SU et al, Hepatology

10、2011;53(3):885-94EASL-EROTC.J Hepatol. 2012;56(4):908-43,基線特征 (IPW加權(quán)),,結(jié) 果,采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算P值 IPW采用單因素Cox回歸分析計(jì)算HR和95% CI IPW :inverse probability weighting 逆向概率加權(quán)法,總生存期 (IPW加權(quán)),LC的形成 (IPW加權(quán)),HCC的形成 (IPW加權(quán)),總結(jié)和結(jié)論,在多因素分析中，根據(jù)IP

11、W平衡基線特征后，,總結(jié),結(jié)論,即使ALT水平并未超過2倍ULN，抗病毒治療仍可延長(zhǎng)高病毒載量CHB患者的總生存期， 降低肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。,IPW:逆概率加權(quán),一項(xiàng)慢性乙肝患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在5年治療過程中采用瞬時(shí)彈性成像術(shù)對(duì)肝臟硬度檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行系統(tǒng)化監(jiān)測(cè)，并與配對(duì)肝活檢進(jìn)行對(duì)比,Jian Sun1, Qing Xie2, Deming Tan3, Qin Ning4, Junq

12、i Niu5, Xuefan Bai6, Rong Fan1, Xieer Liang1, ShijunChen7, Jun Cheng8, Yanyan Yu9, Hao Wang10, Min Xu11, Guangfeng Shi12, Mobin Wan13, XinyueChen14, Hong Tang15, Jif

13、ang Sheng16, Xiaoguang Dou17, Junping Shi18, Hong Ren19, Maorong Wang20, Hongfei Zhang21, Zhiliang Gao22, Chengwei Chen23, Hong Ma24, Yongpeng Chen1, Jidong Jia24, J

14、inlinHou* 11Hepatology Unit, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, 2Department of Infectious Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai, 3Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital,

15、Changsha,4Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Wuhan, 5Hepatology Unit, No. 1 Hospital affiliated to Jilin University, Changchun, 6Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, Xi'an,&#

16、160;7Ji'nan Infectious Diseases Hospital, Ji'nan, 8Beijing Ditan Hospital, 9Department of Infectious Diseases, First Hospital of Peking University, 10Hepatology Unit, Peking University People’s Hos

17、pital, Beijing, 118th People's Hospital, Guangzhou, 12Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, 13Department of Infectious Diseases, Changhai Hospital, Shanghai, 14Beijing Youan Hospita

18、l, Beijing, 15Department of Infectious Diseases, Huaxi Hospital, Chengdu, 16Department of Infectious Diseases, Zhejiang University 1st Affiliated Hospital, Hangzhou, 17Department of Infectious Diseases, Sh

19、engjingHospital, Shenyang,186th People's Hospital, Hangzhou, 19Department of Infectious Diseases, Chongqing Medical University 2nd Affiliated Hospital, Chongqing, 20Department of Infectious Diseases, 81st P

20、LA Hospital, Nanjing,21302nd PLA Hospital, Beijing, 22Department of Infectious Diseases, Sun Yat-Sen University 3rd Affiliated Hospital, Guangzhou, 23Department of Infectious Diseases, 85th PLA Hospital, Shangh

21、ai,24Hepatology Unit, Beijing Friendship Hospital, Beijing, China,April 14, 2016 Barcelona,研究目的在抗病毒治療期間，評(píng)估LSM值的動(dòng)態(tài)變化。在抗病毒治療期間，探討通過LSM的狀態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的變化情況。,,五年研究設(shè)計(jì) - EFFORT (2年) + 擴(kuò)展性研究 (3年),患者采用LDT單藥治療，任何時(shí)間一旦發(fā)生病毒學(xué)突破則加用ADV。,Su

22、n J, et al. Hepatology 2014,年齡18-65歲HBsAg陽(yáng)性至少6 個(gè)月HbeAg 陽(yáng)性且HBeAb陰性HBV DNA >5 log10 拷貝/mL (4.24 log10 IU/mL)ALT ≥2 且 <10 ULN (在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)，間隔至少14天的2次檢測(cè)均判定為該結(jié)果),主要入組標(biāo)準(zhǔn),患者既往已接受治療：1年之內(nèi)經(jīng)干擾素 (IFN)治療，或任何時(shí)間段經(jīng)核苷（酸）類似物治療出

23、現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床證據(jù)血清白蛋白水平 2.0 mg/dL,主要排除標(biāo)準(zhǔn),目標(biāo)人群：治療2年的患者隊(duì)列，具有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù),599例意向性治療 (ITT)患者人群487例有基線肝活檢數(shù)據(jù),560例患者完成104周治療386例有104周的肝活檢數(shù)據(jù),347例患者有配對(duì)肝活檢數(shù)據(jù),306例 (51.1%) 有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù),39例患者提前終止，由于：不良事件 (n=6)不依從治療方案 (n=6)患者要求 (n=1

24、8)其他原因 (n=9),28例患者在基線或104周時(shí)，匯管區(qū)<3。13例患者在基線或104周時(shí)，無(wú)LSM值。,分析集和ITT人群之間的臨床特征相似,從第2年至第5年的LSM和ALT變化,LSM中位值(kPa),周,LSM (kPa),ALT (ULN),ALT中位值(ULN),診斷為顯著纖維化 (Ishak >=3) 患者的LSM特征,靈敏度,靈敏度,100-特異性,100-特異性,最佳臨界值：10.2 kPa,最佳臨

25、界值：5.7 kPa,AUROC=0.823P<0.0001,AUROC=0.657P=0.018,基線患者伴Ishak >=3, N=88,104周患者伴Ishak >=3, N=23,在第104周時(shí)纖維化緩解的Logistic回歸分析,第24周的LSM變化與肝纖維化變化之間的關(guān)系,結(jié)論,經(jīng)抗病毒治療，LSM檢測(cè)值在絕大多數(shù)患者中均有下降 (快速降低之后呈穩(wěn)定下降趨勢(shì))在抗病毒治療開始前和開始后，用于診斷纖

26、維化的LSM特征具有差異性 (不同的AUROC和不同的臨界值)24周時(shí)LSM相對(duì)降低是104周時(shí)纖維化緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素LSM暫時(shí)上升需要在隨訪中繼續(xù)監(jiān)測(cè),慢性乙肝患者乙肝e抗原血清學(xué)清除的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸 – CHESS隊(duì)列研究結(jié)果,James Fung, Wai-Kay Seto, Danny Wong, Ching-Lung Lai, Man-Fung YuenDivision o

27、f Gastroenterology and Hepatology, Department of Medince, The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR,目的評(píng)估在大規(guī)模CHB 患者人群中，HBeAg 血清學(xué)清除的臨床意義和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸材料和方法慢性乙肝E-抗原血清學(xué)清除研究 (CHESS) 隊(duì)列隨訪了大量在研究隨訪期間HBeAg 血清學(xué)清除的C

28、HB患者人群。所有患者均于 2005至2008年期間，在瑪麗皇后醫(yī)院肝炎門診或肝病門診接受隨訪。HBeAg陰性患者中，記錄有確切HBeAg 血清學(xué)清除 日期者入組此項(xiàng)研究。首次訪視為HBeAg陰性者，以及持續(xù)HBeAg陽(yáng)性者除外。,,結(jié)果,自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除：在血清學(xué)清除之前接受治療，但并非在血清學(xué)清除6個(gè)月之內(nèi)治療的患者也考慮歸入這一組,61例 (7.4%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除之前曾接受治療，但在HBeAg血清學(xué)清

29、除時(shí)并未接受治療。,195例 (23.7%) 患者在達(dá)到HBeAg血清學(xué)清除時(shí)，正在接受抗病毒治療。,250例 (30.4%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后接受抗病毒治療。,344例 (41.8%) 未接受CHB治療。,HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài),HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài)，按照下列組別進(jìn)行分層： 1=ALT持續(xù)正常；2=基線ALT正常，上升幅度 3x ULN；5=基線ALT升高，急劇上升 >3x ULN。

30、對(duì)于男性和女性的ALT ULN分別定義為30和19 U/L。僅有48例 (5.8%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后ALT持續(xù)處于正常水平。,,自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除患者，在第10、20、30年時(shí)，ALT急劇上升的比例分別為47.6%、57.4%和66.4%。46例 (5.6%) 患者在HBeAg血清學(xué)清除后的隨訪期間發(fā)生HCC。在HBeAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HCC的累積發(fā)生率分別為4.3%、7.7%和8.

31、4%。在HBeAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HBsAg血清學(xué)清除的累積發(fā)生率分別為3.2%、12.7%和24.0%。,27,無(wú)HCC,HCC,P < 0.001,結(jié)論,對(duì)于發(fā)生HBeAg血清學(xué)清除的患者，大多數(shù)患者的ALT仍異常，僅有少于6%的患者中ALT持續(xù)正常。在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，仍有一定程度的HCC風(fēng)險(xiǎn)，約為8.4%在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，每4例患者中約有1例可實(shí)現(xiàn)后續(xù)的

32、HBsAg血清學(xué)清除未發(fā)生HCC的患者可具有極好的生存率，但對(duì)于發(fā)生HCC者，生存率將顯著降低。,停止治療后采用HBV DNA水平預(yù)測(cè)核苷（酸）類似物停藥后的ALT復(fù)發(fā)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,Heng Chi1, Jiawei Cao2, Bettina E. Hansen1, Tao Yu2, Shaohang Cai2,Zhandong Li2, Harry L.A. Janssen1,3, Jie Peng21. Depa

33、rtment of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands2. Department of Infectious Diseases, Guangdong Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research,

34、 Nanfang Hospital, Southern Meiducal University, Guangzhou, China3.Toronto Centre of Liver Disease, University Health Network, Toronto General Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada,,目的探討治療結(jié)束或停止治療后的臨

35、床因素能否預(yù)測(cè)停藥后持續(xù)應(yīng)答狀態(tài)。方法82例停用NA的非肝硬化亞裔CHB患者入組此項(xiàng)研究。HBeAg-陽(yáng)性患者應(yīng)在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療 ≥12 個(gè)月，而HBeAg-陰性患者應(yīng)在HBV DNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療 ≥18 個(gè)月?；颊咴谇?個(gè)月每月接受隨訪，之后每3 個(gè)月接受隨訪，隨訪時(shí)進(jìn)行全面的評(píng)估。發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的患者 (HBV DNA >2,000 IU/mL和ALT &

36、gt;2x ULN) 將再次接受治療。,結(jié)果,表1. 82例入組患者的特征,*均值 (SD), **中位值 (IQR),,結(jié)果,在58例發(fā)生HBV DNA水平>2,000 IU/mL的患者，其中初始病毒學(xué)復(fù)發(fā)HBV DNA水平>200,000 IU/mL的患者相較于HBV DNA水平>20,000 - ≤ 200,000 IU/mL或HBV DNA>2,000 - ≤20,000的患者，后續(xù)的生化復(fù)發(fā) (ALT