心血管疾病治療中的作用于raas藥物楊俊卿

1、心血管疾病治療中的 作用于RAAS藥物,,第一節(jié) 概述,,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（ renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 調(diào)節(jié)（regulation）： 腎素（renin） natriuretic peptides（Counter-regulatory system）,血管緊張素原 腎素(+)

2、 血管緊張素I ACEI 緩激肽降解失活 (-) ACE

3、 血管緊張素Ⅱ 緩激肽 AT1R AT2R B2R 醛固酮釋放、血管收縮 部分對抗 AT1R 血管擴張、致痛、咳嗽兒茶酚胺釋放及敏感性 的作用 改善心臟血管重構(gòu)心血

4、管肌細胞增殖肥大 ACE的作用與血管緊張素Ⅱ和緩激肽關(guān)系,,,,,,糜酶,,,,,,,,,,,,腎素（rein）,腎小球球旁細胞（juxtaglomerular cells）釋放.致密斑（macula densa ）釋放PG(PGE2 and PGI2) 、壓力感受器（barorecptor）、beta-1 receptors as

5、partic protease family converting angiotensinogen into angiotensin I,血管緊張素（angiotensin ）,肝臟分泌血管緊張素原 (α2球蛋白)-12肽腎素轉(zhuǎn)變原血管緊張素原為血管緊張素Ⅰ-10肽肺、腎等的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE) 作用下形成血管緊張素Ⅱ-8肽ACE降解緩激肽,又稱激肽酶Ⅱ血管緊張素Ⅱ可轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅲ-7肽,血管緊張素Ⅱ的生物活性,強烈

6、收縮血管，為腎上腺素的10～40倍 促使醛固酮\ADH分泌，潴留水鈉 刺激交感遞質(zhì)去甲腎上腺素分泌 增加對交感遞質(zhì)的敏感性 心肌、血管平滑肌重構(gòu),,血壓心衰,,Beta blocker Renin inhibitor ACE inhibitorAngiotensin II receptor antagonist Vaccines against angiotensin IIANP？？,第二節(jié) Beta blo

7、cker,British scientist James W. Black successfully developed propranolol in the 1962結(jié)構(gòu)改造系列藥物,β受體分布及效應(yīng),β1, β2 and β3 receptors. β1 in the heart and in the kidneys.β2 in the lungs, gastrointestinal tract, liver, uterus,

8、 vascular smooth muscle, and skeletal muscle.β3 in fat cells.,臨床應(yīng)用,心絞痛、房顫、心律失常、充血性心衰、特發(fā)性震顫、青光眼、高血壓、偏頭痛、二尖瓣脫垂、心肌梗塞、嗜鉻細胞瘤、體位性心動過速、甲亢和焦慮的癥狀控制、茶堿過量、急性動脈剝離、肥厚梗阻性心肌病、馬凡綜合征、門脈高壓靜脈曲張出血預(yù)防、多汗癥減輕癥狀,代表藥物,Nonselective agents β1-sel

9、ective agents β2-selective agents：Butaxamine布他沙明β3-selective agents ：SR 59230A (has additional α-blocking activity): Used in experiments,適應(yīng)癥選擇,心律失常：艾司洛爾、索他洛爾、蘭地洛爾CHF:卡維地洛\比索洛爾\美托洛爾緩釋+ACEI+D青光眼：Betaxolol,carteolol, le

10、vobunolol,metipranolol,timolol 心梗：Atenolol,metoprolol,propranolol 偏頭痛預(yù)防： Timolol, propranololtremor,portal hypertension esophageal variceal bleeding and phaeochromocytoma（+α-blocker）：propranolol only,,,不良反應(yīng),nausea, di

11、arrhea, bronchospasm, dyspnea, cold extremities, exacerbation of Raynaud's syndrome, bradycardia, hypotension, heart failure, heart block, fatigue, dizziness, alopecia (hair loss), abnormal vision, hallucinations, in

12、somnia, nightmares, sexual dysfunction, erectile dysfunction and/or alteration of glucose and lipid metabolism.,第三節(jié) Renin inhibitor,歷史,In 1896, Finnish physiologist Robert Tigerstedt and Swedish physician Per Bergman:腎皮質(zhì)

13、提取物注射靜脈，BP升高，renin1970s，腎素在心血管發(fā)病機理中的意義得到闡明 1972，合成第一個腎素抑制劑抑肽素（Pepstatin）, N-acyl-pentapeptide，弱而藥代動力學(xué)特征差，而放棄。,第一代,肽類似物：腎素前肽、angiotensinogen 的氨基末端人和動物抑制腎素、降低血壓F很差需靜脈、效能小、時間短臨床試驗終止,第二代,模擬肽Remikiren, enalkiren and zan

14、kiren more potent,stable，longer action durations，可口服poorly absorbed and rapidly metabolized，lowering blood pressure activity,第三代,非肽小分子crystallography and molecular modeling techniques 阿利吉侖（Aliskiren）2007, US Food an

15、d Drug Administration and the European Medicines Agency,藥代動力學(xué),口服，F(xiàn)小2.5%肝CYP3A4代謝，P-glycoprotein 底物腎排泄T1/2 24h,,與腎素競爭結(jié)合angiotensinogen的 S3bp 位點單用于高血壓、+amlodipine、 +amlodipine+HCT不像ACEI\ARB致腎素升高、腎保護，與降壓作用無關(guān),不良反應(yīng),Angio

16、edema Hyperkalemia (particularly with ACEI in diabetic patients) Hypotension (particularly in volume-depleted patients) Diarrhea and other GI symptoms Headache Dizziness Cough Rash Elevated uric acid,gout,and ren

17、al stones,,,,,2011-12，nonfatal stroke, renal complications, hyperkalemia, and hypotension in patients with diabetes and renal impairment,第四節(jié) ACEI,歷史,in 1956， Leonard T Skeggs發(fā)現(xiàn)血漿ACEin 1965,Brazilian Sergio Ferreira發(fā)現(xiàn)br

18、adykinin-potentiating factor In the early 1970s,Teprotide開發(fā)、失敗in 1975 captopril，1981獲FDA批準(zhǔn)In 1983，enalapril上市，目前至少12個上市In 1991, Japanese scientists first milk-based ACE inhibitor：tripeptide isoleucine-proline-proline

19、 (IPP) 、VPP,,,,作用原理,ACE又稱激肽酶Ⅱ。含鋅的1306個氨基酸組成的金屬蛋白水解酶底物：Ang I、緩激肽、SP、內(nèi)啡肽血液中Ang I和緩激肽主要由肺ACE降解ACEI抑制ACE活性，結(jié)果： （1）Ang II生成減少 （2）緩激肽增加,,,分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)進行分類： （1）含-SH：卡托普利（Captopril）、佐芬普利(zofenopril) （2）含-COO-：Enalapril、Ramipr

20、il、 Quinapril、Perindopril、Lisinopril、Benazepril、Imidapril、Zofenopril、Trandolapril （3）含-POO-:福辛普利（Fosinopril）按是否為前藥進行分類：,藥理作用,抑制Ang II的作用增加緩激肽的作用保護血管內(nèi)皮抗心肌缺血與心肌保護胰島素增敏：可能與緩激肽有關(guān)。AR1B無,臨床應(yīng)用,高血壓：單用、合用，如利尿劑急性心梗心衰糖尿病腎病

21、慢性腎功能衰竭全身性硬化腎功能損傷,不良反應(yīng),低血壓：首劑咳嗽：B引起，色甘酸鈉有效。依那普利和賴諾普利高于卡托普利，福辛普利少高血鉀：相似低血糖：卡托普利最明顯腎功能損傷：腎血管異?；颊咭装l(fā)生血管神經(jīng)性水腫：致畸作用,特性,卡托普利：T1/2短，含-SH不良反應(yīng)多如味覺異常，唯一能通過BBB,FDA唯一批準(zhǔn)用于糖尿病腎病雷米普利：臨床已證明能顯著降低心梗患者的死亡率，推測同類藥物分享此效應(yīng),第五節(jié) 血管緊張素受體拮抗

22、劑Angiotensin II receptor antagonist,歷史,in the late 1970s，ACEI成功開發(fā)進一步證明了Ang II在血壓、水和電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)的意義，導(dǎo)致ARB開發(fā)Saralasin為血管緊張素肽類似物，能拮抗AT1R，但是其要代動力學(xué)缺陷，放棄In the early 1980s，imidazole-5-acetic acid derivatives能對抗Ang II的高血壓，S-8307 a

23、nd S-8308分子模擬并不好結(jié)構(gòu)改造，1986年losartan，Merck于1995年獲FDA批準(zhǔn) Valsartan, candesartan，irbesartan in 1990. Telmisartan（1991），依普沙坦（1992），olmesartan（1995）-02年上市,血管緊張素受體,AT1，AT2，AT3 and AT4.AT1 in the heart, adrenal glands, brain,

24、liver and kidneys AT2 in the heart, adrenal glands, uterus, ovaries, kidneys and brain,Comparison of ARB pharmacokinetics,作用原理,,臨床應(yīng)用,高血壓心衰糖尿病腎?。篶andesartan優(yōu)，其次Irbesartan and losartan 偏頭痛： candesartan優(yōu)于Lisinopril 高血壓

25、半男性性功能障礙：candesartan, telmisartan and Valsartan Alzheimer’s disease ：35-40% less likely to develop AD than those using other antihypertensives,不良反應(yīng),dizziness, headache, and/or hyperkalemiaorthostatic hypotension, rash,

26、 diarrhea, dyspepsia, abnormal liver function, muscle cramp, myalgia, back pain, insomnia, decreased hemoglobin levels, renal impairment, pharyngitis, and/or nasal congestion,第六節(jié) 醛固酮拮抗藥Aldosterone antagonistanti-minera

27、locorticoid,常用藥物,螺內(nèi)酯（Spironolactone）依普利酮（Eplerenone） –選擇性高于螺內(nèi)酯烯睪丙內(nèi)酯（Canrenone）環(huán)丙睪酮丙酸鉀 (prorenoate potassium)Mexrenone,作用原理,Mineralocorticoid receptor(IC50=24 nM)Androgen receptor(IC50 = 77 nM)Progesterone receptor

28、(EC50 = 740 nM)Glucocorticoid receptor(IC50 = 2,410 nM),作用與用途,減少尿鉀排泄，利納利尿合用：心衰、水腫、高血壓醛固酮增多癥、女子多毛癥：螺內(nèi)酯多用,螺內(nèi)酯,1959年開始用于臨床的一個老的合成的甾體結(jié)構(gòu)的藥物曾被預(yù)言在心血管疾?。ǜ哐獕骸⑿乃ィ⒈灰榔绽〈?，現(xiàn)仍然廣泛使用,,heart failureascites in patients with liver

29、disease low-renin hypertension hypokalemia hyperaldosteronism cosmetic conditions： hirsutism, androgenic alopecia, acne,seborrhea in females,male pattern baldness:小、局部hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome：癥狀

30、控制,藥代動力學(xué),食物可增加其F；T1/2：1-2h；代謝產(chǎn)物T1/2長，如烯睪丙內(nèi)酯（Canrenone）12–20 h；,依普利酮（Eplerenone）,特點,a potassium-sparing diuretic mineralocorticoid receptor blockermuch more selective than 醛固酮少antiandrogen,progestogen,or estrogenic e

31、ffects,用途,合用：降低心衰患者死亡率降低急性心梗3-14天內(nèi)急性左心衰患者死亡率作用與螺內(nèi)酯相當(dāng)更昂貴,不良反應(yīng),hyperkalaemia, hypotension, dizziness, altered renal function, and increased creatinine concentration 性激素樣副作用：少、輕,,口服F69%cytochrome P450和CYP3A4 代謝：T1/2:6

32、-8h,烯睪丙內(nèi)酯(Canrenone),,an aldosterone antagonist additional antiandrogen propertiesas a diuretic in Europea major active metabolite of spironolactone T1/2:10-35h,第七節(jié) 其他,利尿鈉肽,心房利尿鈉肽(atrial natriuretic polypeptide，ANP)、

33、腦利尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C型利尿鈉肽(type C natriuretic peptide，CNP)、尿擴張素（urodilatin，Uro）和樹眼鏡蛇屬利鈉肽（dendroaspis natriuretic peptide，DNP）等 反饋抑制renin和醛固酮的分泌被中性肽酶分解,,奈西立肽（nesiritide）為含32個氨基酸的重組人BNP，持續(xù)靜脈給藥用于急性失代償性心衰的