風(fēng)濕病和骨質(zhì)疏松癥李娟講稿

1、常見風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治要點(diǎn),南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 李 娟,提要,定義風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治,定義,繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP)主要是指由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病藥物等產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,繼發(fā)骨質(zhì)疏松

2、的常見風(fēng)濕病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡強(qiáng)直性脊柱炎幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病,骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,OC在風(fēng)濕病繼發(fā)OP的地位,RA,JRA,SpAs,SLE,GC,,,,,,OC活化,,骨質(zhì)疏松,OPG/RANK/RANKL系統(tǒng),骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）分化

3、和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)OC功能，促進(jìn)骨吸收。NF-κB 受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。,OPG系統(tǒng)與OC分化,William JB,et al.Nature,

4、2003,423:337-342,風(fēng)濕病中影響OC活化的細(xì)胞因子,促進(jìn)OC活化：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF抑制OC活化：IFN-γ、IFN-α/β，IL-18,細(xì)胞因子對OPG系統(tǒng)的影響,促進(jìn)RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-1，IL-11，IL-17， TNF-α，PGE2，PTHrP促進(jìn)OPG表達(dá)抑制RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-12

5、， IL-18， TGF-β,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn),RA是臨床引起骨質(zhì)疏松最常見的風(fēng)濕性疾病,,,,,關(guān)節(jié)局部 骨破壞,關(guān)節(jié)周圍骨損傷,全身性骨量減少,RA患者與同年齡性別正常人骨密度和 骨折風(fēng)險比較,WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327,關(guān)節(jié)局部的骨損傷與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)滑膜襯里浸潤大量表達(dá)RANKL的細(xì)胞,破壞 OPG系統(tǒng)的平衡炎癥細(xì)胞

6、浸潤，分泌大量影響OPG系統(tǒng)進(jìn)而 促進(jìn)OC活化的細(xì)胞因子,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制,TNF-α可通過OPG系統(tǒng)影響OC功能,IL-1增強(qiáng)TNF-α對OPG系統(tǒng)的作用,IL-17介導(dǎo)的骨損傷與OPG系統(tǒng)相關(guān),其他細(xì)胞因子對OPG系統(tǒng)的影響IL-7增加T細(xì)胞RANKL的表達(dá)IL-18增加OB譜系OPG表達(dá)，減少RANKL 表達(dá)，抑制OC的分化和功能PTH誘導(dǎo)OB譜系表達(dá)RANKL，減少OPG的 表達(dá)，從而經(jīng)由OPG系統(tǒng)調(diào)控O

7、C功能,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn),RA關(guān)節(jié)周圍骨損傷多發(fā)生在與炎癥關(guān)節(jié) 毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動性RA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后 可以緩解；導(dǎo)致RA患者全身骨骨量丟失的因素：年 齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運(yùn)動減少， 疾病活動，激素的抗風(fēng)濕治療,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn),未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引 起全身骨量減少的主要原因疾病活動和長期使用激素引起全身骨量減少 的原因是起骨吸收增加,RA繼發(fā)骨質(zhì)

8、疏松特點(diǎn),,,,,,骨吸收,骨形成,,,,,,,破骨細(xì)胞過度成熟、活化,,關(guān)節(jié)骨侵蝕、局部或全身的骨量減少,,AS發(fā)生骨破壞的機(jī)制,強(qiáng)直性脊柱炎(AS)病人骨形成標(biāo)志物——OPG水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:11,JRA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),早期表現(xiàn)骨損傷的JRA與嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎疾病密切相關(guān)骨損傷的形式表現(xiàn)多樣：關(guān)節(jié)局部侵蝕，關(guān)節(jié)周圍骨量減 少，全身性骨質(zhì)疏松OPG系

9、統(tǒng)的異常介導(dǎo)了JRA的骨質(zhì)疏松,SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),SpAs引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可 能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆；脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示 炎癥損傷比制動作用更為重要；,SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),與RA不同，骨重建異常是SpAs的發(fā)病特點(diǎn)。；與附著點(diǎn)周圍的骨形成增加相矛盾的是全身性 骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少 可發(fā)生于疾病早期；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疾病活動無明顯相關(guān)性

10、；,SLE繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷，而 是全身性的骨量減少，多數(shù)SLE患者都有 BMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險是正常人的5倍；SLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反 應(yīng)，活動減少，營養(yǎng)因素，藥物治療；SLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系 目前尚不清楚。,GIOP,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)：是指由于長期大量使用糖

11、皮質(zhì)激素產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,GIOP骨質(zhì)疏松,是最常見的藥物相關(guān)的骨質(zhì)疏松發(fā)生于任何年齡，性別和種族使用激素長期治療的患者中有百分之五十可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折和/或者骨壞死,是最常見的藥物性骨病, 其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后 骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位與使用劑量和使用時間相關(guān)發(fā)展迅速，在首次接受激素治療3個月內(nèi)即可觀 察到明顯的骨量減少小

12、劑量的GC（強(qiáng)的松大于等于5mg/d）即可導(dǎo)致 骨量減少直接導(dǎo)致骨折危險度增加,GIOP發(fā)生特點(diǎn),GIOP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,GIOP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者,GIOP的使用劑量與骨折風(fēng)險,與正常人相比GC使用劑量與發(fā)生骨折的風(fēng)險度,GIOP發(fā)生機(jī)制,GIOP發(fā)生機(jī)制,GC,,,OPG,RANKL,,,OC活性,,,,,,,,診斷方法,美國內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會推薦（實(shí)驗(yàn)室檢查）：1.常規(guī)檢查血鈣、磷，肌苷，肝功能，血常規(guī)，睪丸酮（男性）

13、，25-（OH）-D，TSH；2.根據(jù)病史和體檢情況的附加檢查：24小時尿鈣，血、尿蛋白電泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小時尿腎上腺皮質(zhì)激素，抗球蛋白；3.其他檢查：血清纖維蛋白溶酶、尿N－甲基組胺；4.必要時進(jìn)行骨活檢。,診斷方法,雙能X線檢測BMD正常： T值<-1骨量減少：T值<-1～-2.5骨質(zhì)疏松：T值<-2.5,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,一般治療： 鈣劑 維生素D 運(yùn)動

14、,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,藥物治療,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,藥物治療,GIOP治療方法,GIOP預(yù)防和治療指南,*等于或相當(dāng)于強(qiáng)的松使用劑量,GIOP治療方法,藥物 臨床應(yīng)用 評價 預(yù)防 治療雙膦酸鹽利塞膦酸鹽 批準(zhǔn) 批準(zhǔn) GIOP一線治療藥物阿侖膦酸鹽 未

15、批準(zhǔn) 批準(zhǔn) 研究支持對GIOP的治療激素替代療法雌激素 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 缺乏對GIOP治療的資料睪酮 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 可聯(lián)合雙膦酸鹽治療性腺

16、 機(jī)能減退同時接受大量 GC治療患者降鈣素 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 不建議作為GIOP的預(yù)防用藥,,,,,,GIOP治療方法,4種藥物對GIOP腰椎BMD的影響,與未治療或單純鈣劑治療相