惡性血液疾病相關(guān)化療藥物及化療的耐藥性講訴

1、惡性血液疾病相關(guān)化療藥物及化療的耐藥性,龍巖市第二醫(yī)院 張貴鵬,腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期：,Go----G1----S----G2-----M期,增殖周期,休眠期,,腫瘤藥物生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)分類,周期非特異性：作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用，也對(duì)G0期有部分殺傷作用。作用特點(diǎn)：作用強(qiáng)而快，濃度依賴性烷化劑、鉑類、抗生素類,周期特異性,主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞作用相對(duì)弱而慢，時(shí)間依賴性

2、如 ：抗代謝類 抗代謝藥,抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)來(lái)源的分類：,烷化類 抗代謝藥 抗微管藥物（植物類）拓?fù)洚悩?gòu)酶（抗生素類）糖皮質(zhì)激素及內(nèi)分泌藥物雜類,,,烷化類：直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥 副作用：以環(huán)磷酰胺為例：早期主要是惡性、嘔吐、脫發(fā)和肝功損害，骨髓抑制晚期并發(fā)癥:膀胱纖維化、膀胱癌、繼發(fā)白血病、不育。,,抗代謝藥：干擾核酸生物合成甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、羥基脲、阿

3、糖胞苷、氟達(dá)拉濱副作用：甲氨蝶呤為例 骨髓抑制、巨幼細(xì)胞性貧血、口腔及消化道、皮疹、色素沉著、畸胎、閉經(jīng)、性功能減退、,,抗微管藥物：與微管蛋白結(jié)合抑制有絲分裂，從而使細(xì)胞周期停滯于有絲分裂期。藥物有:長(zhǎng)春新堿、紫杉醇副作用:長(zhǎng)春新堿 為例 神經(jīng)毒性、包括常見(jiàn)外周神經(jīng)、自主神經(jīng)，骨髓抑制較輕，,,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：干擾DNA復(fù)質(zhì)及轉(zhuǎn)錄。蒽環(huán)類、VP16、阿克拉霉素副作用 ：蒽環(huán)類 骨髓抑制、惡心、嘔吐，心臟

4、毒性。,,糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞攝取糖、氨基酸和核苷、抑制大分子物質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖停滯。副作用,,雜類高三尖杉酯堿、L-Asp、三氧化二砷、維甲酸、鉑類、格列衛(wèi)、、沙利度胺、、利妥昔單抗、硼替佐米,,腫瘤藥物配合使用的方案，簡(jiǎn)單舉例急性粒細(xì)胞白血病：誘導(dǎo)方案：DA DNA d1-3, Arac-C d1-7強(qiáng)化方案：大劑量Arac-C方案,,腫瘤細(xì)胞耐藥性：多藥耐藥:腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。秋水仙堿

5、、長(zhǎng)春新堿、蒽環(huán)類原藥耐藥: 抗代謝類藥物,,內(nèi)在耐藥性：如消化道的腫瘤、肺癌、對(duì)所用藥物開始就沒(méi)有反應(yīng)。獲得耐藥性：對(duì)原來(lái)敏感的藥物治療一段時(shí)間后產(chǎn)生耐藥。如皮膚癌、白血病、淋巴瘤。,,AML耐藥的4條標(biāo)準(zhǔn)：1、一線誘導(dǎo)治療不緩解者2、第一次完全緩解（CR1)6個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā)3.CR1 6個(gè)月后復(fù)發(fā)，原方案治療無(wú)效者4、2次或多次復(fù)發(fā)者。,,腫瘤的耐藥機(jī)制主要：1、藥理耐藥2、生化耐藥3、凋亡耐藥4、微

6、環(huán)境耐藥,,藥理耐藥：是指機(jī)體對(duì)藥物的影響所導(dǎo)致的耐藥、如藥物進(jìn)入機(jī)體后代謝增強(qiáng)或活化障礙、腫瘤血供不足、藥物組織穿透力差幾藥物避難所的形成等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞外藥物有效濃度減低。,,生化耐藥：藥物輸出泵，P-gp，多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白、肺耐藥相關(guān)蛋白藥物靶酶活性改變，如DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II是蒽環(huán)類的靶酶，它的含量及活性降低也能導(dǎo)致耐藥。,,,,凋亡耐藥：促凋亡基因缺失、抗凋亡基因過(guò)度表達(dá)凋亡基因：P53、bcl-2、

7、c-myc,抗凋亡基因: bcl-2,,微環(huán)境耐藥腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)有賴于器官微環(huán)境，而器官微環(huán)境可以通過(guò)調(diào)節(jié)不同耐藥基因表達(dá)來(lái)影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。,小知識(shí)分享,惡性腫瘤免疫組化耐藥預(yù)后標(biāo)記全套4項(xiàng)：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。乳癌免疫組化耐藥預(yù)后標(biāo)記，全套7項(xiàng)：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。,,標(biāo)記物--作用--陽(yáng)性部位--臨床意義。多藥耐藥基因

8、蛋白（P-Gp）--藥泵作用--胞膜/胞漿--陽(yáng)性率越高，對(duì)下列藥物耐藥性越強(qiáng)：阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、紫彬醇。,,谷光甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST π）--解毒作用--胞漿--陽(yáng)性率越高，對(duì)下列藥物耐藥性越強(qiáng)：阿霉素、順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺、瘤可寧。,,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶點(diǎn)作用--胞核--陽(yáng)性率越高，對(duì)下列藥物越有效：蒽環(huán)類抗生素和鬼臼毒素類，如VP16、替尼泊苷、玫瑰樹堿、新霉素、柔紅

9、霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。陽(yáng)性率高者對(duì)VP16尤其有效。,,雌激素受體（ER）--性激素作用--胞核--陽(yáng)性率越高，腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。孕激素受體(PR) --性激素作用--胞核--陽(yáng)性率越高，腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。,,C-erbB-2--癌基因產(chǎn)物--胞漿--陽(yáng)性率越高，腫瘤惡性程度越高。Ki-67--細(xì)胞增殖標(biāo)志--胞核--陽(yáng)性率越高，腫瘤增殖越快，惡性程度越高。,,人有了知識(shí)，就會(huì)具備