胰島素治療的回顧與現狀

1、胰島素治療的回顧與現狀,,,胰島素的發(fā)現,1921年夏天， 多倫多大學Frederick Grant Banting 外科醫(yī)生Charles H. Best 醫(yī)學院學生J.J.R Macleod 生理學教授James B.Collip 生物化學家,1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip

2、 (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射, 注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲,Leonard Thompso

3、n,Ted Ryder—(1917-1993) 首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,胰島素制劑的發(fā)展史,1923年第一代胰島素（RI）30年代第二代胰島素（結晶胰島素）、PZI40年代NPH50年代慢胰島素系列（lente insulin）70年代第三代胰島素（單峰胰島素）1980年第四代胰島素（單組分胰島素）70年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素90年代超短效人胰島素類似物、長效人

4、胰島素類似物,不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,動物胰島素的副作用,免疫反應胰島素抵抗高血糖、低血糖反復發(fā)生,人胰島素生產的歷史,人胰島素的生產過程,質量控制和包裝,胰島素的純度,結晶胰島素 結晶提純，純度70-90%單峰純胰島素 凝膠過濾提純，純度98%單組分胰島素 離子交換提純，純度99.9%,胰島素種類,短效類：普通胰島素，中性胰島素，

5、單組分人胰島素—諾和靈R，優(yōu)泌林R中效類：諾和靈N，優(yōu)泌林N， 預混胰島素—諾和靈30R，優(yōu)泌林70/30長效類：PZI,胰島素使用適應征,1型糖尿病2型糖尿病口服藥失效 (除外不配合, 自我關懷差或僅有失效歷史)急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病 (如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺

6、炎等等),,,胰島素分泌與血糖的關系,,,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,,,75,50,25,0,,,,,Basal insulin,Basal glucose,Insulin(µU/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰島素生理模型 4

7、0單位/日 基礎＋餐前大劑量 基礎：1u / h, 約24u/day (無IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：6－8u / 餐前 (進餐合理及INS敏感性好）,80年代初胰島素的應用,根據尿糖注射胰島素動物普通胰島素應用為主無血糖監(jiān)測概念,90年代初胰島素應用,血糖儀開始應用，試紙供應困難動物胰島素3次注射，睡前服賽更啶空腹血糖難控制,目前胰島素的應用如何？,胰島素在1型糖尿病中的應用,多次多成分胰島素注射受益

8、于DCCT,DIABETES CONTROL ANDCOMPLICATIONS TRILDCCT,NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES,INTENSIVE THERAPY METHODS,3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILY

9、FREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALSMONTHLY CLINIC VISITSINTEGRATED TEAM CARE,INTENSIVE THERAPY GOALS,SAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT

10、 - PLUS –MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLEPRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10m

11、mol/L） （3.6mmol/L）,SUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFUL,RETINOPATHY ?27~76%NEPHROPATHY ?34 ~57%NEUROPATHY ? 60%,SEVERE HYPOGLYCEMIACOMBINED COHORT,

12、EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIOSEVERE 62 19

13、 3.3COMA/SEIZURE 16 5 3.0ER/HOSPITAL 9 4 2.3DEATH

14、 0 0 —

15、 P<0.001,MSII實施原則,初始劑量：0.3?0.6/kg/d不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%每3天查一次5點血糖：空腹、餐后+2am調整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相應增加1?2u，<5.6mmol/L，每減2.8mmol/L相應減少1?2u空腹血糖調整睡前劑量，餐后血糖調整餐前量2am血糖用以判斷黎明現象或Somo

16、gyi效應,多次多成份胰島素治療方案,三短一中,,B,,,,,,,,,,,短效,NPH,,,胰島素在2型糖尿病的應用指征擴大,空腹血糖>13.8mmol/L — 胰島功能衰竭 新診斷的2型糖尿病— 胰島細胞休息療法,UKPDS研究中?細胞功能的漸進惡化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,?10,?9,?8,?7,?6,?5,?4,?3,?2,?1,0,1,2,

17、3,4,5,6,年限,?-細胞的功能 (% ?),,Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病中進行胰島素治療的新概念,通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對胰島?細胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關的死亡風險ADA建議：無論是1型還是2型糖尿病均需嚴格控制血糖，包括使用胰島素,2型糖尿病

18、進行胰島素治療的利與弊,利： 降低空腹及餐后高血糖 減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解） 改善外周組織的胰島素敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂質代謝異常 減輕蛋白質及脂蛋白的非酶糖基化,弊： 體重增加 低血糖,2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA＋睡前胰島素）針對應用OHA治療血糖控制仍無法達標的患者,

19、◆ 維持原OHA治療方案◆ 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u~0.2u/kg （或晚餐時應用70/30預混胰島素）,,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,睡前NPH+OHA方案,Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.,磺脲類降糖藥,,正常對照,磺脲類降糖藥＋睡前胰島素,,,,,,,,,B,L,S,Yki-Järvine

20、n, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,各種 OHA ＋ 睡前NPH方案 (FINFAT Study),,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,1,? 1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53,? 2.5,? 2.1,? 2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,,,,,,,?3,?2,?1,0,,,,,,0,20

21、,40,60,,,,,,0,5,15,10,25,20,,,,,,,睡前 NPH + :,優(yōu)降糖,,二甲雙胍,,優(yōu)降糖 + 二甲雙胍,,,早晨 NPH,,,HbA1c (%),體重 (kg),退出率 (%),胰島素劑量 (U),2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對應用白天OHA＋睡前胰島素治療血糖控制仍無法達標的患者,◆ 停用先前OHA◆ 每天二次胰島素治療方案 （70/30預混胰島素）,每天

22、二次胰島素方案,,,Regular,NPH,,,B,S,L,HS,胰島素的作用,B,,,,,,,,每天注射2次胰島素,依從性好空腹血糖控制不良必要時可睡前增加1次 強調睡前加餐：咸餅干3~5塊+牛奶1袋有爭論,預混胰島素30R三次注射的有效性及安全性,2型糖尿病人56例，已接受諾和靈30R兩次注射，FBG＞10mmol/L睡前加一次諾和靈30R 0.15±0.03U/Kg，同時加餐30例每日四次注射的

23、2型糖尿病人作對照觀察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性,30R不同注射次數時血糖控制比較,停用睡前諾和靈30R后血糖變化,不同胰島素注射前后體重變化比較,不同胰島素注射低血糖發(fā)生率比較,不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較,預混胰島素30R三次注射的結論,加用睡前30R注射后，FBG、PBG均顯著下降與每日四次注射（諾和靈R三餐前+諾和靈N睡餐前）比較，FBG相同情況下，日胰島素總量及體重無差異低血糖事件及依從性好于后者，

24、但無統(tǒng)計學意義,每天多次胰島素治療方案（三短一中）,Lindström, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.,,,,,,,,0,300,250,,200,150,100,50,,,,,,,,,,,,,,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,,,,,,,,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血漿葡萄糖,血胰島素水平,R,N,R

25、,R,,0,300,200,100,,,,,正常對照,OHA治療,,三短一中胰島素治療8周,,,mg/dL,pmol/L,,,,,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,,,,,HS,HS,胰島素治療的并發(fā)癥,低血糖反應皮下脂肪萎縮胰島素過敏胰島素抵抗,胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正高血壓？,UKPDS研究中體重的增加,,UKPDS 研究中體重的增加,,,胰島素與二甲雙胍聯(lián)合應用,InsIns + MetInsIns

26、 + MetInsIns + Met研究對象例數241922212220研究時間 (月)12126644最終胰島素劑量 (U/d)53361209213699最終 HbA1c (%)7.97.27.66.57.0 7.1體重增加 (kg)4.60.93.20.50.5?1.4平均體重增加 (kg) 單獨

27、應用胰島素 2.8 胰島素聯(lián)合二甲雙胍 0,,,Yki-JärvinenAvilés-SantaBergenstal,,,,,,,Avilés-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-

28、188;Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347; Yki-Järvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,低血糖,高齡 /喪失自理能力未按時就餐, 藥物和運動過量酗酒(抑制拮抗激素反應)肝腎功能異常,藥物作用 (B受體阻滯劑, ACEI)改換注射部位,UKPDS 研究中的

29、低血糖發(fā)生,任何事件主要事件主要研究 飲食控制1.2<1 Glyburide（優(yōu)降糖）18<1 Insulin362.3 二甲雙胍研究(肥胖患者) 飲食控制<1<1 Metformin（二甲雙胍）4<1 Glyburide （優(yōu)降糖）18<1 Insulin342.5,根據不同的治療方案：每年每個患者低血糖的發(fā)生率,,

30、,,,,,,,,,,,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865.,注射部位的反應,超短效胰島素類似物,胰島素B鏈第28位脯氨酸換成天門冬氨酸或賴氨酸與鋅離子的親和力較低, 吸收快, 代謝快,作用

31、時間短,單個氨基酸替代,超短效胰島素類似物的特性,基因技術重組合成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天門冬氨酸 (Asp)所替代減少六聚體聚合反應比常規(guī)胰島素吸收更為迅速,常規(guī)人胰島素,超短效胰島素類似物起效更迅速,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart,峰值時間=80–120 分,,,峰值時間=40–50 分,毛細血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,超短效

32、胰島素類似物的優(yōu)點,更好的餐后血糖控制更靈活的生活方式較少發(fā)生低血糖,慢作用長效胰島素類似物,Novotard 與血液循環(huán)中的白蛋白結合Novotard -白蛋白復合物延長了其半衰期（約14小時），與NPH相似臨床多用于睡前注射，控制基礎血糖，而不易引起低血糖目前用于大規(guī)模的IGT干預甘精胰島素（國產）用于2型糖尿病的三期臨床研究,胰島素類似物的臨床應用,作用機制與人胰島素相同 應用于易發(fā)生低血糖的病例和不易糾正的高血

33、 糖患者 可能通過胎盤危害胎兒，不能應用于孕婦,胰島素注射系統(tǒng)的進展,目前越來越多的患者使用 筆型 注射系統(tǒng)，取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進行的裝置電子筆型注射器更加方便、價格便宜的胰島素泵系統(tǒng),傳 統(tǒng) 注 射 器,筆 形 注 射 器,高 科 技 電 子 給 藥 器,胰 島 素 注 射 系 統(tǒng) 的 發(fā) 展,1922年,1985年,1999年,胰島素泵：持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII),按生理要求設置胰島素注射程序

34、吸收率優(yōu)于皮下注射提高血糖控制水平,CSII適應癥,1型和2型糖尿病脆性、難治型反復出現低血糖黎明現象妊娠糖尿病擇期手術和應急狀態(tài),CSII 應用方法,用泵總量=用泵前總量×70-80%基礎量占50%，按24小時計算每小時基礎量餐前量也占50%，三餐前各占1/3,胰島細胞休息療法(1) B-CELL REST THERAPY,對象：新診斷的2型DM（n＝13 M：11 F：2）

35、 飲食＋運動（30Kcal/kg) 3至6周后 一般資料： 年齡： 50.6±2.9歲 BMI： 26.9 ±0.8 FBG: 12.1 ±1.1mmol/l PG2h：16.9 ±1.8mmol/l

36、HbA1c: 11 ±0.7%,胰島細胞休息療法（2）,胰島素泵（CSII）2周停止胰島素泵后的第1、2、4周和每月測餐前、餐后2h血糖、胰島素、C肽及HbA1c水平,胰島細胞休息療法（3）,血糖控制時間：12/13例：1.9 ±0.8天CSII：基 礎：0.27 ± 0.06U/Kg.day 餐前量：0.34 ± 0.15U/Kg.day血糖穩(wěn)定

37、時間：9/13例：44W 3/13例：藥物治療,Subject 620 patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction Intensive treatment: Standard treatment plus insulin-glucose

38、infusion for at least 24 hours followed by multidose insulin treatment (306 patients) Control: Standard treatment (314 patients),,Study Design,Actual mortality curves during long term follow up,Absolute re

39、duction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); P=0.011,肺吸入胰島素臨床經驗（1）,獨特裝置— AERXiDMS專門的胰島素吸劑片，7u=1u iH吸入顆粒為1~3um,可達下呼吸道藥效學與皮下注射一致副反應：煙霧效應 上呼吸道感染及氣道敏感性增加 組織細胞畸變,肺吸入胰島素臨床經驗（2）,3次餐前吸入+NPH i

40、H與 MSII比較兩組基線一致，NPH劑量一致HbA1c均下降0.7%吸入組空腹血糖下降更好—肺能持續(xù)提供Ins,肺吸入胰島素臨床經驗（3）,吸煙者起效早，濃度高，用量少哮喘者通氣無變化，吸入量少，需要量增加動物觀察9月，可見有絲分裂，與對照無差異低血糖頻率：吸入組少，但無統(tǒng)計學差異肺通氣總量、彌散功能無變化適合于T2DM,也適合T1DM,病例（1）,患者男，48歲，糖尿病史6年H：168cm，W：80kg，BMI：2

41、7.9治療前五點血糖：13.4，13.6，17.7，12.9，11.4mmol/L口服二甲雙胍、卡博平，睡前注射諾和靈N10-22u治療后五點血糖：8.0，10.2，9.3，8.4，6.5 mmol/L,病例（2）,患者男，60歲，糖尿病3年H：175cm，W：83kg，BMI：27治療前血糖：>27.8，27.4，>27.8，19.4，13.1mmol/L諾和靈R1.6u/h持續(xù)泵入，10u三餐前追加泵入2天

42、五點血糖：7.7，9.8，10.7，9.1，7.61mmol/L諾和靈R16，14，14u三餐前，諾和靈N16u睡前注射2天五點血糖：8.7，7.6，5.6，12.1，8.6mmol/L諾和靈30R30u早晚餐前注射2天五點血糖：7.1，12.1，8.8，7.9，6.4 mmol/L,小 結,胰島素應用指征在擴大胰島素應用方法多元化 MSII ? CSII ?BID ?QN胰島素類似物有代替人胰島素之勢低血糖和體重增加需