狼瘡腎炎的進展

1、狼瘡腎炎的進展,王海燕北京大學腎臟疾病研究所北京大學第一醫(yī)院腎內科,內 容：,狼瘡腎炎病理分型的深化認識狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的若干特殊狀況,腎臟病理分型病理的活動性和慢性化積分狼瘡性腎炎的病理類型?？沙霈F(xiàn)轉型， 高達35％,狼瘡腎炎腎活檢的目的,,指導治療判斷預后,Pollak,Pirani,Schwartz的分類 （J Lab Clin Med 1964; 63:535-550）WHO分型：

2、1974 ，1982和1995二次修訂2003年ISN/RPS分型,狼瘡腎炎腎臟病理分型的歷史,ISN/RPS 2003 狼瘡病理分型,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–250,狼瘡性腎炎的活動性病變和非活動性病變 活動性病變 非活動性病變嚴重的細胞增生 1－3 GBM增厚

3、 毛細血管壞死 (1－3)×2 腎小球硬化 1－3中性粒細胞浸潤 1－3 球囊粘連 1－3核碎 1－3 纖維新月體 1－3蘇木素小體 1－3 GBM內皮下ED白金耳形成 1－3 系膜區(qū)ED微血

4、栓形成 1－3 腎間質纖維化 1－3細胞性新月體 （1－3）×2 血管硬化 1－3GBM內皮下帶狀ED腎間質單個核細胞浸潤 1－3血管纖維素樣壞死 （1－3）×2,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–250,1995和2003年LN的病理分型的比較ⅠNormal

5、 ⅠMinimal mesangial LNⅡMesangiopathy,+,++ ⅡMesangial proliferation LNⅢFocal segmental GN Ⅲ Focal LN a)Necrotizing Ⅲ(A) b)Acti

6、ve & sclerosing Ⅲ(A/C) c)Sclerosing Ⅲ(C)ⅣDiffuse GN ⅣDiffuse LN a)with SEG lesions Ⅳ-S(A) Ⅳ-G(A)

7、 b)with necrotizing Ⅳ-S(A/C) Ⅳ-G(A/C) c)with active/necrotizing Ⅳ-S(C) Ⅳ-G(C) d)with sclerosingⅤDiffuse membranous GN Ⅴmembranous LN a)Pure membranous GN

8、 Ⅴ+ Ⅲ, Ⅴ+ Ⅳ b)MN+Ⅱ Ⅴ+ ⅥⅥAdvanced sclerosing GN ⅥAdvanced sclerosing LN,新分型的主要改變,取消正常類型各型之間劃分更為精確明確定義活動性和慢性病變IV型增加亞型 節(jié)段性 (LN IV-S) 和全球性 (LN IV-G) 病變IV病例增加

9、取消V型的亞型IV型: 硬化腎小球 ? 90%,2003 ISN/RDS狼瘡分型的不足之處,病理醫(yī)師的共識，沒有臨床終點事件的鑒定腎小球病變中的一些認識分歧彌漫性狼瘡腎炎（IV）節(jié)段或全球分布的臨床意義？純膜性狼瘡（IV）是否存在？其臨床意義？以腎小球病變?yōu)榛c；對小管-間質及血管病變重視不夠,Class IV 彌漫型狼瘡腎炎≥50％腎小球受累；活動或非活動病變；節(jié)段或全球性分布: 系膜

10、、內皮病變、MPGN、新月體、白金耳、內皮下D沉積。 Ⅳ-S(A) 活動性、彌漫、節(jié)段性增生性LN Ⅳ-G(A) 活動性、彌漫、全球性增生性LN Ⅳ-S(A/C) 活動性及慢性、彌漫性、節(jié)段性增生硬化性LN Ⅳ-G(A/C) 活動性及慢性、彌漫性、全球性增生硬化性LN Ⅳ-S(C) 慢性瘢痕性、彌漫性、節(jié)段硬化性LN Ⅳ-G(C)

11、慢性瘢痕性、彌漫性、全球硬化性LN,指出細胞性新月體和/或纖維素樣壞死腎小球比例,ISN/RPS 2003 狼瘡腎炎病理分型,Ⅳ型LN,,,Ⅳ-S(A),Ⅳ-G(A),Ⅳ-S(C),IV-S vs. IV-G 預后意義？,既往研究認為 LN IV-S (old LN-III)較 LN-G的長期預后差,Najafi CC, et al. Kidney Int 2001; 59: 2156–2163.,三大洲的三項回顧性研究均未發(fā)現(xiàn)二者

12、長期預后存在差異,Mittal B, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:1050–9Yokoyama H, et al. Kidney Int 2004;66:2382-8Hill GS, et al. Kidney Int 2005;68:2288–97,,Ⅳ型LN S與G 病理改變對比,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Ⅳ G 活動病變更重Ⅳ S

13、 與ANCA相關小血管炎關系？？？,Ⅳ 型LN S與G 臨床資料對比,,,,,,,,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Ⅳ 型LN S與G 腎臟存活率比較,兩者預后不同兩者發(fā)病機理不同 ——不是一種類型,Ⅳ型LN S與G,關于LN的腎小管間質病變 活動性病變：腎小管萎縮，腎間質水腫，

14、 單個核細胞浸潤。 量化：1：≤25％， 2：25－50％， 3：＞ 50％，≥75％慢性病變：腎小管萎縮，腎間質纖維化。 量化：1：≤25％， 2：25－50％， 3：＞ 50％，≥75％,腎小管間質病變,,Analysis of Tubulointerstitial Lesions in Patients

15、 with LN Classified by 2003 ISN and RPS Classification: A Large Cohort Study from Multi-Centers in China,Multicenter analysis, 313 patients: 5 hospitalsPeking Univ 1st Hospital: 208Affiliated Hospital of Ningxia Medica

16、l Univ: 37Cangzhou Central Hospital:34Baotou Medical College 1st Hospital: 20Chifeng 2nd Hospital: 14The 2003 ISN/RPS classification of LN might reflect the related TI lesions,Yu F, Wu LH,……Liu G. Kidney Int 2010,腎

17、間質炎癥細胞浸潤,間質-小管病變與LN的腎臟生存率,腎小管萎縮,腎間質纖維化,多因素回歸分析： 間質細胞浸潤， 腎小管萎縮， 間質纖維化，是腎臟預后的獨立高危因素,病理 例 腎小球病理 血尿分級（例數） 足細胞數 尿蛋白量 分型 數 活動指數 0 1 2 3 個/20hp

18、 g/24h Ⅲ型 8 5.63±1.49 1 2 4 1 8.5±4.1 2.02±1.58Ⅳ型 20 11.40±3.98b 1 7 12 14.9±10.0b 5.74±3.34Ⅴ型 3 3.00±

19、0c 2 1 0 4.75±3.60注： Ⅳ型與Ⅴ型比較，bP?0.01；與Ⅲ型比較，cP?0.01 免疫化學法（抗足細胞表面標志蛋白podocalyxin抗體）,,,,,尿足細胞監(jiān)測活動性狼瘡腎炎的意義,中華內科雜志2007，46（2）：127-10,內 容：,狼瘡腎炎病理分型的深

20、化認識狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的若干特殊狀況,SLE：發(fā)病機制？,遺傳背景 感染 環(huán)境因素性激素藥物其它,免疫調節(jié)紊亂凋亡細胞清除障礙自身免疫,,,體液免疫,細胞免疫,,,多種自身抗體形成,,,,臟器損傷,,,補體/緩激肽系統(tǒng),,腎小球免疫復合物的沉積,抗DNA抗體起主導作用循環(huán)免疫復合物原位免疫復合物,臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害,是否存在針對腎小球固有細胞的自身抗

21、體？抗DNA抗體如何沉積到腎小球？,98%狼瘡腎炎患者血清存在 抗人類系膜細胞抗體靶抗原存在于 HMC細胞膜上結合為抗原抗體反應：F(ab)2不需要DNA介導：DNA酶處理與抗DNA抗體的關系？,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,,HMC靶抗原的分離純化,分離細胞膜色譜層

22、析FPLCHPLC？靶抗原多樣性臨床意義？蛋白質鑒定？,Mono Q 陰離子層析曲線,患者A的血清,患者B的血清,unpublished data,識別多種靶抗原靶抗原存在于細胞膜上結合不需要DNA介導：DNA酶處理,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體,,抗DNA抗體可識別HMC靶抗原仍位于細胞膜抗原抗體反應與DNA無關,抗

23、DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應？,Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145:21–27,C1q & CRP：acute phase proteins,Zhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282.,Apoptotic cells?,FH,,,IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），

24、p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關IgG2最為突出,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:172–8,,抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%) p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動相關SLEDAIARF,Tan

25、 Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4,狼瘡腎炎的治療,——針對免疫調節(jié)紊亂治療活動期病變分級治療及分期治療的原則——降壓、降脂藥物、 保護腎功能,一、無LN的臨床表現(xiàn)，僅免 疫血清學檢查異常二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白＜3g/d 無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC不 多、腎功能正

26、常四、腎炎綜合征+腎病綜合 征、 腎功有損害五、全身活動性病變和/或腎炎 綜合征、進行性少尿 Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗 體綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程,病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ型 a or a/c

27、 病理Ⅳ型細胞新月體血管炎伴血栓性微血管病,密切追蹤P20~40mg/d, CTX?P60~80mg/d+CTXP沖擊治療　P+CTXP沖擊治療 P+CTX+抗凝藥物或阿司匹靈首先降壓不要用P、CTX,狼瘡腎炎的分級治療原則,,需結合整體病變活動情況,SLEDAI評分系統(tǒng),誘導緩解治療,,長期保護腎功能減少復發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥爭取完全緩解,治療目標,,,減少副作用,活動性

28、狼瘡腎炎的分期治療原則,活動性狼瘡性腎炎 的循證醫(yī)學治療研究,AJKD,2004,,25個RCT研究內容,一、比較CTX + Ｐ（AＺA+Ｐ）~ 單用Ｐ　　12個二、血漿置換+Cytotoxic agents~單用Cytotoxic agents 7個三、CYS A 2個四、MMF 1個五、misoprostol 1個六、iv I

29、g 1個七、iv MP 1個,AJKD,2004,,,,,,,,,,,誘導治療—經典方案,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX靜脈沖擊 初始劑量０.75g (如GFR下降1/3, 劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數, 保持＞３０００/?l逐漸增加CTX劑量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, --每3個月1次, 共1年？CTX靜脈用藥

30、或口服的療效之對比？CTX 合理劑量,,強的松龍強化治療,0.5?1.0g/d X3天一般—療程，必要時二?三療程一定要有適應癥不要在嚴重感染、鈉、水潴留時冒然應用可與抗菌素、血透配合應用抓緊時機,誘導治療—經典方案,,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX靜脈沖擊 初始劑量０.75g (如GFR下降1/3, 劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數, 保持＞３０００/?l

31、逐漸增加CTX劑量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, --每3個月1次, 共1年？CTX靜脈用藥或口服的療效之對比？CTX 合理劑量,維持腎生存率-保護腎功能,Austin HA III, et al. N Engl J Med 1986; 314: 614-9,有危險性的病例數,隨訪（月）,,無腎衰竭的患者百分數,,PRED=強的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服環(huán)磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+環(huán)磷酰胺IVCY=靜脈環(huán)磷

32、酰胺,Euro-Lupus Nephritis Trial,隨機對照多中心研究, 　Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大劑量CTX0.5g/m2體表面積?增加劑量：0.25mg/次 (WBC>3000)小劑量CTX 0.5g/次×6次,Arth &Rheum 2002,46:2121,* 二組均用P；均以AZA于維持緩解,追蹤40個月,治療失敗,經過6個月治