張訓上海長征crrt在重癥aki治療中的現(xiàn)代觀點

1、CRRT在重癥AKI治療中的現(xiàn)代觀點,張 訓南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院,危重癥AKI的預(yù)后近年來無明顯改善，如何應(yīng)用RRT一直爭論不休,兩個結(jié)論不同的研究,Ronco C, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomiz

2、ed trial. Lancet 2000，356：26The VA/NIH acute renal trial network. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. NEJM 2008，359：7,,CVVH不同劑量對ARF預(yù)后的影響前瞻性隨機研究,ICU中425例伴ARF病人，隨機應(yīng)用HF劑量為20, 35,

3、 45 ml/(kg?h)，終點為停HF后15天的存活率，意向分析結(jié)果20, 35, 45ml組的存活率分別為41％，57％和58％，20與35ml組之間P=0.007，20與45ml組之間P=0.013，35與45ml組之間無差異，P=0.8735ml組中膿毒血癥17例，存活3例（18％） 45 ml組中膿毒血癥15例，存活7例（47％）

4、 病例少，無法定論,Ronco，Lancet 2000，356：26,,論文是單中心研究 病例中膿毒血癥只占15％，世界其他ICU中膿毒血癥的發(fā)生率為50％-60％ 研究持續(xù)了5年（1994-1999）。最后2年，膿毒血癥治療有很大進展，預(yù)后有所改善。該文無輔助治療資料研究的主要終點，治療后15天存活率，是未證實的終點增加超濾后如何解決營養(yǎng)物

5、質(zhì)丟失,Bellomo對Ronco發(fā)表在Lancet論文的評價,,Kidney Int 2006，70：1202,ATN研究,美國退伍軍人管理局和NIH ARF研究網(wǎng)組織的前瞻性、多中心、隨機（隨機比1：1）、平行對照研究（2003-2007）主要終點：60天全因死亡率 次要終點：院內(nèi)死亡和腎功能恢復(fù)（完全恢復(fù)Scr高于基礎(chǔ)值0.5mg/dl以下，部分恢復(fù)為高于基礎(chǔ)值0.5mg/dl以上但不依賴透析）其他終點：腎替代治

6、療時間、住ICU天數(shù)、無非腎器官衰竭天數(shù),,強化治療組 ? 血流動力學穩(wěn)定（SOFA CVS積分0-2） IHD 6次/W，每次Kt/V目標值1.2-1.4 ? 血流動力學不穩(wěn)定（SOFA CVS積分3-4） CVVHDF 35ml/kg/h（透析液+超濾液）或SLED 6次/W，每次Kt

7、/V目標值1.2-1.4稍強治療組 ? 血流動力學穩(wěn)定（SOFA CVS積分0-2） IHD 3次/W，每次Kt/V目標值1.2-1.4 ? 血流動力學不穩(wěn)定（SOFA CVS積分3-4） CVVHDF 20ml/kg/h或SLED 3次/W，每次Kt/V目標值1.2-1.4

8、? 血液動力學穩(wěn)定者治療中發(fā)生不穩(wěn)定時可改用強化治療，待穩(wěn)定后再改回,ATN研究,,ATN研究結(jié)果,,ATN研究結(jié)果,,Figure 2. Kaplan-Meier Plot of Cumulative Probabilities of Death (Panel A),NEJM配發(fā)Bonventre的社論,“Dialysis in Acute Kidney Injury—More Is Not Better”,,血流動力學穩(wěn)定者，IHD

9、從3次/日增至6次/日，如果Kt/V仍維持在1.2-1.4并未提高療效。但這并不意味透析劑量不重要，因Kt/V1.2-1.4已大于一般IHD（“透析充分”）血流動力學不穩(wěn)定者強化治療（36.2±28ml/kg?h）并不優(yōu)于稍強治療（22.2±6.1ml/kg?h），但也不意味大劑量CRRT治療無優(yōu)點“透析充分”的概念是廣義的，不單純是劑量。目前的腎替代治療未能完全替代腎臟關(guān)鍵功能。如沒有下調(diào)在AKI發(fā)病機理中具有

10、主要作用的炎癥反應(yīng),從ATN研究可以得到以下結(jié)論,,RRT的劑量是否重要？用什么指標判斷劑量？劑量—效果的目標參數(shù)是什么？有沒有正確的方法？是否應(yīng)根據(jù)目標參數(shù)調(diào)整透析劑量？即反應(yīng)變量（response variable）反應(yīng)變量用什么指標？按照循證醫(yī)學特別是統(tǒng)計力度分析各研究的價值,,爭論的焦點,Ronco和Palevsky均不否認劑量不重要，ATN研究是表明在“透析充分”的基礎(chǔ)上再加大劑量未得到更好效果,RRT劑量是否重要？

11、,,什么是判斷劑量的理想?yún)?shù)Kt/V不是判斷AKI透析劑量的指標,尿素不是ARF時毒性代謝產(chǎn)物的標志物，特別是伴有多臟器功能障礙綜合征（MODS）時，也不是溶質(zhì)清除的替代標志物CRF是相對穩(wěn)定狀態(tài)，氮平衡為中性。而ARF為非穩(wěn)定狀態(tài)，呈負氮平衡ARF時尿素分布非單室模型，特別是MODS以及血流動力學不穩(wěn)定應(yīng)用血管活性藥物者。尿素容量分布受液體復(fù)蘇、毛細血管漏、第三間隙和超濾影響ARF時實際透析劑量低于醫(yī)囑劑量，Venkatama

12、n報告只有67％ 血流動力學不穩(wěn)定 無抗凝劑透析 血管通路的再循環(huán) 透析后30´反跳現(xiàn)象仍未消失? 殘留腎功能不同，且不穩(wěn)定死亡者與存活者相比，前者實際透析劑量更低于醫(yī)囑劑量（AJKD,1996，28：81）,,炎癥介質(zhì)在膿毒血癥中的作用,炎癥介質(zhì)瀑布假說高峰濃度假說免疫麻痹假說免疫調(diào)節(jié)閾值假說介質(zhì)運送假說,,免疫調(diào)節(jié)閾值假說（Honoré）,清除血液中介質(zhì)后，間質(zhì)

13、與組織間介質(zhì)也被清除，當組織中有足夠量介質(zhì)被清除后，炎癥反應(yīng)瀑布終止。炎癥反應(yīng)終止時的介質(zhì)水平，稱為免疫調(diào)節(jié)閾值。加大HVHF后影響組織中的介質(zhì)水平,,介質(zhì)運送假說（Alexander）,HVHF輸入大量液體（3－5L/h）后，淋巴液流量增加20～40倍，同時牽帶介質(zhì)與細胞因子的流動。HVHF時大大提高淋巴液的流量，間質(zhì)和組織間的細胞因子返回至血液中被清除,,這兩個學說的實質(zhì)是，膿毒血癥不是血管內(nèi)炎癥，而是組織或器官內(nèi)炎癥，循環(huán)內(nèi)炎癥介

14、質(zhì)增高是組織內(nèi)炎癥介質(zhì)溢出所致,液體平衡與AKI預(yù)后相關(guān),SOAP研究表明，膿毒血癥伴AKI未存活著，液體呈明顯正平衡，早期干預(yù)（入ICU后48h內(nèi)）改善預(yù)后（Crit Care 12，R74）尿量不完全反應(yīng)GFR，特別是用利尿劑者，依賴尿量會延緩?fù)肝鲋委?，發(fā)生AKI后12h內(nèi)是否透析影響預(yù)后ATN研究沒有考慮液體平衡是影響預(yù)后的因素,,Mehta，Nat Clin Prac Nephrol 2009，5:10,影響劑量的因素應(yīng)當量

15、化,對流、彌散、吸附；間歇（頻率、時間）、連續(xù)（前或后稀釋） 間歇血液透析目前分為“標準劑量”4-5h，3次/w，“高劑量”4-5h，6-7次/w或SLED 8-12h 1/日連續(xù)治療用排出液（超濾液+透析液）/kg?t計算劑量尿素生產(chǎn)率或以時間平均的尿素濃度尚未普遍采用,,CVVHDF與CVVH相比提高AKI的存活率,危重癥AKI用CVVH治療（超濾率1~2.5L/h）102例，CVVHDF（加透析液1~1.5L/h）治療

16、104例。3個月存活率CVVH組34%，CVVHDF組59%，P=0.0005Bellomo對此篇文章評價單中心、非設(shè)盲研究，不具備普遍意義標本小，隨機不平衡，CVVH組心源性休克比 CVVHDF組多1倍，腎毒性AKI占1/2劑量計算不準確；置換液不標準（碳酸鹽、乳酸鹽）；稀釋方法（前、后），前稀釋法降低清除率8~14%,,Saudan KI 2006, 70：1312,反應(yīng)變量的概念,“反應(yīng)變量”一詞首先用于機械通氣，即根據(jù)血

17、氧飽和度或動脈氧分壓調(diào)節(jié)輔助呼吸RRT時的“反應(yīng)變量”有液體平衡、小分子物質(zhì)、中分子物質(zhì)、其他生理指標（電解質(zhì)、酸堿）。根據(jù)上述指標調(diào)整透析方式過度通氣導致通氣損傷（Ventitrauma）。用一成不變的透析方式處理病情變化的AKI也會導致透析損傷（dialytrauma）ATN研究應(yīng)用了“反應(yīng)變量”的概念，將治療方式與病情嚴重性結(jié)合，在治療過程中調(diào)整透析方式,,小 結(jié),總之，腎替代治療并未完全替代腎臟功能。AKI的生物標志物不

18、僅要解決早期診斷，還需反映治療效果和預(yù)后，治療方式需按病情變化而改變。確定反應(yīng)變量。 設(shè)計臨床研究時必須包括CONSORT建議的內(nèi)容并符合統(tǒng)計要求（CJASN 2006，1：1360）,,謝 謝,設(shè)計危重病人臨床研究中的困難,可改變的妨礙因素未簽署知情同意書（病人本人危重，無替代者) ATN研究占21.4% PICARD研究占40% ARDS的FACTT研究占1

19、0%，其中58%是無替代者納入窗（enrollment window）危重病人病情變化迅速，特殊治療有嚴格的指征（AKI的發(fā)病時間，BUN水平，即RRT的開始時間）超過此標準被排除 中風病人更重要（Elkins，Stroke 2006, 37: 123）醫(yī)生猶豫不決，死亡率高者分配不均或簽署知情同意書前死亡“death before consent”未參加研究的醫(yī)生拒絕，肺動脈導管研究（PAC-Man）經(jīng)治醫(yī)生拒絕實施達

20、50%。經(jīng)治醫(yī)生“buy-in”是決定因素其他臨床研究與之競爭，占2.3%,,Crowley CJASN 2008, 3：955,設(shè)計危重病人臨床研究中的困難,不可改變的妨礙因素并發(fā)的致殘性疾病，臨終病人，或只用些對癥處理的病人（CMO，comfort measures only）無希望的病人，文獻報告占4%~31%，透析不能維持生命有限生命的慢性病，占7.8%原有中等到嚴重的CKD，占7.4%嚴重肥胖（體重>128.