心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)

1、心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn),山東省立醫(yī)院呂琳,前言,在過去的十年中，心力衰竭的治療概念有了根本性的轉(zhuǎn)變，即從短期的血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施，轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì),20世紀(jì)90年代中期以后，已認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重塑。心肌重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形狀的改變（橫徑增加呈球型）。,心力衰竭的發(fā)生機(jī)理

2、（一）,心力衰竭的發(fā)生機(jī)理 （=）,長(zhǎng)期以來，心衰的治療一直是從增加心肌收縮力和減輕心臟負(fù)荷著手。1986年-1997年的十年間，有很多臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用非洋地黃類正性肌力 藥物和血管擴(kuò)張劑，然而，結(jié)果都是令人失望的。這些藥物在初期，都能改善臨床癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用卻導(dǎo)致死亡率的增加。某些實(shí)驗(yàn)還使心律失常導(dǎo)致的猝死率增加。其確切機(jī)理雖還不太清楚，但一般認(rèn)為：是由于神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，加速了心衰的進(jìn)展，對(duì)心肌的生物學(xué)功能產(chǎn)生了不良作用。,心力衰竭的發(fā)

3、生機(jī)理（三）,從80年代末期到90年代早期開始，越來越多的證據(jù)表明：某些內(nèi)科針對(duì)心肌重塑機(jī)制的治療方法，可延緩或防止心肌重塑的發(fā)展，對(duì)心肌有長(zhǎng)期的生物學(xué)效應(yīng)，雖然在治療的早期，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變不明顯，甚至惡化。例如ACE-I和ß受體阻滯劑。目前也有大量的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資料證明，可以防止心肌重塑的發(fā)展并降低死亡率。,心力衰竭的發(fā)生機(jī)理（四）,心衰的生物學(xué)治療就是抑制心室重塑有關(guān)的刺激、介導(dǎo)因素，從而改善心肌的生物學(xué)功能，現(xiàn)將有

4、關(guān)的介導(dǎo)因素介紹如下：,一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）,RAS以組織內(nèi)分泌和循環(huán)內(nèi)分泌的方式起作用。心衰時(shí)，心肌內(nèi)ACE活性增高，血管緊張素II受體密度增加，實(shí)驗(yàn)研究更表明：血管緊張素II引起培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡、增加心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的DNA 和蛋白的合成。 ACE-I：目前ACE-I已有39個(gè)臨床治療心衰的實(shí)驗(yàn)。全部入選病人均為收縮功能減退的心衰，LVEF<35%-45%，除了同時(shí)應(yīng)用利尿劑，部分還并用地高辛，

5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。,亞組分析進(jìn)一步表明，ACE-I能延緩心室重塑、阻止心腔擴(kuò)大的發(fā)展，更重要的是，ACE-I使死亡的危險(xiǎn)性下降24%?；谏鲜龃罅康膶?shí)驗(yàn)，美國(guó)和歐洲心衰治療指南一直認(rèn)為：全部心衰患者，包括NYHA I 級(jí)、無癥狀性心衰，均需應(yīng)用ACE-I，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無限期的終生使用。 血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）：關(guān)于ARB在心衰治療中的作用，世界著

6、名的VAL-HEFT試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)揭曉并公布于世，其主要結(jié)果是心衰患者的死亡率和致殘率的危險(xiǎn)性下降了13.3%。次要重點(diǎn)如再住院率下降了27%。,二、ß腎上腺素能系統(tǒng),心衰患者機(jī)體內(nèi)的ß腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，因此，NE水平明顯增高，且與心衰程度成正相關(guān)。試驗(yàn)表明：NE 可使心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、纖維化增生。截至目前為止，國(guó)際上已有20個(gè)以上的應(yīng)用ß受體阻斷劑治療心力衰竭的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

7、 其中最著名的臨床試驗(yàn)如下：,*Lechat等1997年前匯總分析總死亡數(shù)危險(xiǎn)物品治療組對(duì)照組降低32%（<0.003),由于病情惡化需住院人數(shù)降低41%(<0.001),1. β受體阻滯劑治療CHF患者的匯總分析,2.1 40例擴(kuò)張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血液動(dòng)力學(xué)改變,2. Carvedilol試驗(yàn),Packer報(bào)告一組大型臨床試驗(yàn),共1094例CHF患者,其中缺血性心臟患者48%，NYHA心功能Ⅱ

8、-Ⅲ,LVEF值<35%,結(jié)果總死亡率明顯較對(duì)照組低，危險(xiǎn)性降低66%(P<0.001),病情惡化需住院者降低72%,2.2 Carvedilol美國(guó)多中心試驗(yàn):,3.1 CIBISⅡ,用比索洛爾治療CHF的大型前瞻性雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入選2647里患者均屬NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心臟病患者50%，LVEF值均<35%，結(jié)果總死亡率較對(duì)照組降低34%，病情惡化住院減少20%,CIBISⅡ研究結(jié)果,3.2

9、CIBISⅡ,4.1 Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)） 由歐洲及美國(guó)共14國(guó)參加的入選3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前結(jié)束。,4.2 Merit-HF（ β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）入選病人特征：平均年齡 64歲 平均射血分?jǐn)?shù) 0.28NYHAⅢ/Ⅳ 59% 男性案

10、 77%缺血性心臟病 62% 有MI史 47%高血壓 44% 糖尿病 25%,4.3 Merit-HF（ β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）MERIT-HF結(jié)果：顯著降低總死亡率 34%顯著降低心血管病總死亡率 38%顯著降低心臟性猝死

11、發(fā)生率 41%顯著降低心衰惡化導(dǎo)致的死亡率 49%,卡維地洛前瞻性隨機(jī)累計(jì)生存率（COPERNICUS)試驗(yàn)(1),入選2289例，LVEF≤25%(平均19.8%）的嚴(yán)重心力衰竭患者（三級(jí)或四a級(jí)）,平均63歲。入選時(shí)正在服用利尿劑和ACEI 卡維地洛組：1156例 安慰劑組：1133例,卡維地洛前瞻性隨機(jī)累計(jì)生存率（COPERNICUS)試驗(yàn)(2),卡維地洛起始劑量為3.12

12、5mg Bid, 該試驗(yàn)也因積極治療組總死亡率顯著降低而提前終止，在平均10.4個(gè)月的隨訪中，卡維地洛組的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡維地洛組所有原因死亡和住院并發(fā)率降低24%（p≤0.001)。,上述試驗(yàn)均因治療組死亡率明顯降低而提前結(jié)束，值得注意的上述試驗(yàn)還對(duì)心衰患者的猝死的危險(xiǎn)性降低特別顯著，約為41%-44%。目前ß阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，1999年，美國(guó)建議所有NYHAII、III級(jí)病情穩(wěn)

13、定的患者均需應(yīng)用ß阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法無效時(shí)再用。 ß阻滯劑急性藥理學(xué)作用與長(zhǎng)期治療的作用是截然不同的，這被稱為是對(duì)內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，而且是一種長(zhǎng)時(shí)間依賴性的生物學(xué)效應(yīng)。,β受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng) 長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑劑，由于它的負(fù)性肌力作用及交感活性的減退，可使左心室功能短暫減退，臨床上有可能出現(xiàn)CHF惡化,β受體阻滯

14、劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)1、患者沒有β受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周達(dá)到所需要的用量3、務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥物如地高辛，利尿劑聯(lián)用4、嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量,β受體阻滯劑的選用問題當(dāng)前的β受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在CHF時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在CHF時(shí)耐受性相

15、當(dāng)好第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性者,β受體阻滯劑的作用,β受體阻滯劑的作用,1、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)2、哪些心臟病患者不宜使用β受體阻滯劑3、β受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規(guī)治療4、 β受體阻滯劑治療CHF是改善癥狀，提高其功能，還是可以挽救生命,β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題,5、 β受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，還是減少心律失常所致的死亡6

16、、早期應(yīng)用β受體阻滯劑可否阻抑心衰的進(jìn)程，推遲心衰的到來7、嚴(yán)重CHF患者（NYHAⅣ級(jí)），治療風(fēng)險(xiǎn)較大是否應(yīng)作為β受體阻滯劑的適應(yīng)癥,β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題,,B受體阻滯劑只適用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療，“ 絕對(duì)”不能作為搶救治療急性失代償性心衰，難治性心衰需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥和因大量液體潴留需強(qiáng)心利尿者。,三、醛固酮；已證實(shí)人體心肌有醛固酮受體，研究表明，醛固酮有獨(dú)立于AII和相加于AII的對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功能的不良

17、作用，除引起低鉀、低鎂外，醛固酮可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，及交感激活而副交感活性降低，特別在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用，而促進(jìn)心衰的發(fā)展。心衰患者短期應(yīng)用ACE-I，可降低醛固酮水平，但長(zhǎng)期應(yīng)用常可出現(xiàn)醛固酮的逃逸現(xiàn)象，及血中醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。,1999年的RALAS試驗(yàn)，入選1663例NYHA IV級(jí)患者，應(yīng)用醛固酮拮抗劑-螺旋內(nèi)脂治療，結(jié)果心源性死亡的危險(xiǎn)性降低了31%。這一試驗(yàn)因療效顯著而提前結(jié)束。目前建議：小劑

18、量螺旋內(nèi)脂可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用于NYHA IV級(jí)心衰患者。,利尿劑：適用于所用有癥狀的心衰，NYHA I級(jí)，無癥狀性心衰不必應(yīng)用。利尿劑必須與ACE-I 聯(lián)合應(yīng)用，因ACE-I 可抑制利尿劑引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活，而利尿劑可加強(qiáng)ACE-I緩解心衰的作用。利尿劑一般也需無限期使用，劑量宜選緩解癥狀的最小劑量。輕度心衰選用雙氫克尿塞，中度以上心衰，選用速尿，必要時(shí)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，因兩者有協(xié)同作用。真正的難治性的心衰，可用速尿持續(xù)靜脈滴注

19、（1-5mg/hr)。保鉀利尿劑糾正低鉀血癥，由于補(bǔ)充鉀鹽。,與ACE-I合用，需注意監(jiān)測(cè)血肌酐和血鉀，每5-7天1次，直到穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)脂是醛固酮受體拮抗劑，在心衰治療中有特殊地位，試驗(yàn)證明，小量（〈50mg/天）與ACE-I 以及速尿聯(lián)合使用是安全的，不引起高血壓。,地高辛：1997年發(fā)表的DIG 試驗(yàn)，入選竇性心律心衰病人6801人，平均LVEF 28%，NYHA II級(jí)者占50%，IV級(jí)者占2%，在標(biāo)準(zhǔn)治療（ACE-I和利尿劑

20、）基礎(chǔ)上，加地高辛治療28-58個(gè)月，平均37個(gè)月，70%的病人用地高辛0.25mg/天。結(jié)果：總死亡率是中性，在3.5年的隨訪中，心衰惡化而死亡的危險(xiǎn)性，地高辛組有降低趨勢(shì)，地高辛顯著降低了因心衰住院的危險(xiǎn)性28%（P<0.01）。 進(jìn)一步分析表明，高?；颊撸↙VEF <25% NYHA III或IV級(jí)，或心臟明顯擴(kuò)大者），危險(xiǎn)性降低更明顯。,這一試驗(yàn)表明，雖然地高辛對(duì)總死亡率的影響是中性的，但它是正性肌

21、力藥物中唯一能長(zhǎng)期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長(zhǎng)期臨床療效，特別是重癥患者，還進(jìn)一步確立了對(duì)竇性心律患者的療效，美國(guó)FDA 1997年正式批準(zhǔn)了這一爭(zhēng)議了200多年的老藥，用于治療心衰的問題。國(guó)際上，心衰治療指南的意見：地高辛可用于治療心衰患者伴心房顫動(dòng)和有癥狀的竇性心律患者。,目前有爭(zhēng)議或不主張用于治療心衰的藥物一、消心痛+肼苯噠嗪二、鈣通道阻滯劑三、cAMP依賴性的正性肌力藥物四、抗心律失常藥物五、抗凝療法