肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

1、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC ）診療現(xiàn)況,2016.05.11,,,,,,,肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）因其罕見，發(fā)病率很低（占肺癌的3%）、惡性程度高（與小細(xì)胞肺癌存在許多相同特性伴有高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征）、診斷治療棘手、生存預(yù)后差，最佳治療方案并不明確而引起了學(xué)者的關(guān)注。,臨床表現(xiàn) LCNEC 患者常常缺乏特異性癥狀，如咳嗽、咳血、難治性阻塞

2、性肺炎少見；有時(shí)患者以無(wú)癥狀結(jié)節(jié)或胸痛、類似流感癥狀、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合癥等非特異性癥狀就診。副腫瘤綜合征也非常少見。與 SCLC 類似一般在診斷 LCNEC 時(shí)呈現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（60%-80%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（40%）。,診斷和分期 LCNEC 的診斷可建議行胸部 X 片和 CT 檢查，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)無(wú)特異性表現(xiàn)。影像學(xué)上 LCNEC 常為外周浸潤(rùn)性病灶、邊界不規(guī)則、10% 有非特異性鈣化。分期推薦行支氣管鏡檢查。國(guó)際肺癌研

3、究協(xié)會(huì)（IASLC）建議應(yīng)用腫瘤 TNM 分期來(lái)預(yù)測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生存及預(yù)后。,IHC 標(biāo)記物肺 LCNEC 亦可表達(dá)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，如嗜鉻素、特異性神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、突觸素和生長(zhǎng)抑素均是診斷所需。而 IHC 檢測(cè)高分子量細(xì)胞角蛋白（CK-HMW）一般為為陰性,分子標(biāo)志物 肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于經(jīng)典的 LCC 和其他低分化神經(jīng)內(nèi)分泌 (良性) 腫瘤。與 SCLC 類似，兩者均顯示高表達(dá) Ki-6

4、7，Bcl-2，p21 和端粒酶活性；p53 異常及 Rb 缺失。,病理特征 肺 LCNEC 的組織病理學(xué)特征如下：細(xì)胞體積較大（約三個(gè)或以上淋巴細(xì)胞大）、胞漿豐富，核質(zhì)比低、神經(jīng)內(nèi)分泌分化呈瀑樣巢式增長(zhǎng)、具有小梁結(jié)構(gòu)、玫瑰和柵欄樣特性，核染色質(zhì)顆粒易變、清晰或非典型的核仁、腫瘤細(xì)胞核有絲分裂率高（≥ 11/10 HPF）。,治療 至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于其發(fā)病非常罕見，以致相關(guān)臨床隨機(jī)試驗(yàn) (RCT)

5、 難以開展。即使晚期采用綜合治療手段、I 期肺 LCNEC 患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率依然高，5 年總生存率（OS）較差。,,外科治療可手術(shù)切除（TNM 分期為 I 和 II 期）患者應(yīng)首選手術(shù)治療，這也是肺 LCNEC 獲得確診的主要手段。但是大多數(shù)肺 LCNEC 患者因局部或全身轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。早期肺葉切除或全肺切除術(shù)是首選，,該研究共納入127例LCNEC患者，其中125例接受以治愈為目的手術(shù)切除。9例患者術(shù)前予以誘導(dǎo)化療或放化療

6、，63例患者接受術(shù)后化療。99.2％的患者達(dá)到完全手術(shù)切除。,輔助治療所有（I–III 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍應(yīng)選擇手術(shù)治療，而圍手術(shù)期的新輔助治療或術(shù)后輔助化療是不是防止腫瘤復(fù)發(fā)有效手段目前有肯定有質(zhì)疑。局限于回顧性研究及小樣本數(shù)據(jù)存在太多的不足無(wú)法在臨床實(shí)踐中提供指導(dǎo)性的建議。,,2006 年 IyodaEP方案 治療行根治性切除肺 LCNEC 患者64例對(duì)比本中心無(wú)化療的歷史數(shù)據(jù)的單中心前瞻性研究,Pier Lu

7、igi Filosso的一項(xiàng)回顧性研究,該回顧性研究納入全球17個(gè)中心1992年至2012年間手術(shù)切除的234例LCNEC患者。67(29%)例患者接受術(shù)后化療。中位隨訪(FU)時(shí)間為38個(gè)月。通過(guò)Kaplan-Meier法評(píng)估手術(shù)切除患者的總生存期(OS)。基于以下特征：年齡、性別、惡性腫瘤病史、ECOG評(píng)分(ECOG-PS)、TNM分期和手術(shù)時(shí)間段進(jìn)行傾向性分析(PS)。使用Cox回歸模型比較ACT或非ACT的原始，PS-校正和多因

8、素校正后的OS。,PS-校正分析表明沒有證據(jù)表明ACT可使患者OS獲益。,晚期或轉(zhuǎn)移灶治療：晚期或復(fù)發(fā)肺 LCNEC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前尚未達(dá)成共識(shí),晚期或復(fù)發(fā)肺 LCNEC 患者的研究,2015年NCCN指南伴大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者，可執(zhí)行鉑類加依托泊苷治療或與其他非鱗癌治療相同的治療（類型：非正式共識(shí)；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦等級(jí)：弱）。,治療總結(jié) 肺 LCNEC 是一種罕見腫瘤，預(yù)后較差，因其分子生物學(xué)特性歸類為 II

9、I 級(jí)（高分化）神經(jīng)內(nèi)分泌 LCC，屬神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的一種。先前研究已報(bào)道 LCNEC 患者 5 年存活率為 15%-57%。不能正確治療的主要問題是缺乏大型的 II 期和 III 期臨床試驗(yàn)，受限于肺 LCNEC 發(fā)病率低以及診斷困難因此很難設(shè)計(jì)、開展實(shí)施，所以 LCNEC 的預(yù)后無(wú)變化。解決這個(gè)問題需要?jiǎng)?chuàng)建大型國(guó)際多中心以獲取足夠的 LCNEC 病例進(jìn)行前瞻性臨床研究。 早期肺 LCNEC 患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性手術(shù)。盡管最

10、佳化療方案還未確定，但 I 期肺 LCNEC 術(shù)后繼續(xù)輔助化療預(yù)后生存可能獲益。含鉑方案新輔助化療對(duì)潛在可切除腫瘤不失為一個(gè)可行措施。最近 Rossi 等回顧性研究雖然證實(shí)（順鉑和依托泊苷）EP 化療 LCNEC 有效，但證據(jù)等級(jí)較低。 通過(guò)觀察兩者臨床表現(xiàn)和一些基因相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) LCNEC 酷似 SCLC。HGNEC 根治性切除術(shù)后輔助伊立替康加順鉑（IP）方案化療確實(shí)可行，目前日本正開展了一項(xiàng)同類患者術(shù)后輔助 EP 化療效果對(duì)比

11、的 III 期臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究。 一項(xiàng)關(guān)于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含鉑方案輔助化療的 RR 為 50%，可見，或許 NSCLC 樣的一線化療方案對(duì)肺 LCNEC 的療效不會(huì)明顯劣于 SCLC 樣化療方案。,肺原發(fā) LCNEC的病理及臨床特點(diǎn),參考文獻(xiàn)：1、Systemic Therapy for StageIV Non–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clini

12、cal Oncology ClinicalPractice Guideline Update，2015 by American Society of Clinical Oncology2、A Single-Institution Analysis of the SurgicalManagement of Pulmonary Large CellNeuroendocrine Carcinomas 3、http://www.asco