胃滯留漂浮型控釋制劑的研究

1、胃滯留-漂浮型控釋制劑,緩控釋制劑的在學(xué)術(shù)上的特點(diǎn)： ?避免或減小血藥濃度的波動(dòng)現(xiàn)象，提高藥物 制劑的有效性和安全性 ?減少每日用藥次數(shù)，提高病人用藥的順應(yīng)性,常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級(jí)控釋制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線,緩控釋制劑的在商業(yè)上的特點(diǎn)： ?研究的周期較短，開(kāi)發(fā)成功率較高 ?經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高 ?技術(shù)含量高，便于市場(chǎng)宣傳,胃滯留型給藥系統(tǒng) 通過(guò)漂浮或粘附等作用，使片劑或膠囊滯留（定位）在胃

2、中來(lái)達(dá)到緩控釋目的的新型口服緩控釋給藥體系,開(kāi)發(fā)意義： 增加藥物的吸收量，進(jìn)一步提高生物利用度 減少藥物劑量及給藥次數(shù)，降低毒副作用,降低成本,,胃內(nèi)滯留制劑的適用范圍,適于制備胃內(nèi)滯留制劑的藥物胃內(nèi)起局部作用的藥物 抗?jié)兯帲豪啄崽娑?、西咪替丁、奧美拉唑 抗幽門(mén)螺旋桿菌藥：阿莫西林胃部吸收的酸性藥物：阿司匹林吸收部位在小腸上端的藥物：維生素B2因腸道pH過(guò)高而溶解度降低的藥物：呋喃苯胺酸不易制備胃內(nèi)

3、滯留制劑的藥物胃腸道各段均吸收良好的藥物、酸不穩(wěn)定藥物,?胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)（以片劑為例）,,消化系統(tǒng)概觀,使片劑到達(dá)胃內(nèi)后自身體積迅速膨脹（大于幽門(mén)，以避免片劑從幽門(mén)中排出），從而達(dá)到在胃內(nèi)滯留的目的，所以也被稱為塞子型系統(tǒng)（plug type system）,,十二指腸,利用PEO和HPMC制備，并加入生理上引起飽感的化學(xué)物質(zhì)，此時(shí)胃蠕動(dòng)降低，制劑充分膨脹從而發(fā)揮作用。不應(yīng)阻擋幽門(mén)排空其它食物，有足夠的強(qiáng)度承受胃蠕動(dòng)把藥物制成

4、折疊傘狀或轉(zhuǎn)曲狀，先折疊起來(lái)放在膠囊中，口服后在胃內(nèi)折疊傘撐開(kāi)、轉(zhuǎn)曲打開(kāi)（膠囊殼先破裂），故而不能通過(guò)幽門(mén)進(jìn)入十二指腸,,,,I,II,III,A 記憶材料（聚亞胺酯）B 可溶蝕材料（降解速率決定制劑的滯留時(shí)間） C 連接部分,I：將AB熔點(diǎn)以上伸展折疊，冷至室溫定型，裝膠囊II：進(jìn)入胃后,膠囊溶解,系統(tǒng)伸展，無(wú)法通過(guò)胃幽門(mén)III:當(dāng)藥物在胃內(nèi)釋放完畢,連接在記憶材料上的可溶蝕輔料溶蝕,整個(gè)系統(tǒng)變小,并通過(guò)胃幽門(mén)被排空,A 滯 留

5、臂：纖維帶纖維帶材料：蠶絲蛋白、醋酸纖維素，彈性好，不傷害胃壁，有韌性，保持釋藥過(guò)程中系統(tǒng)完整性B 儲(chǔ) 藥 器C 控釋藥片：格列吡嗪，滯留24h,服用前：圓餅型服用后：呈螺旋狀臂散開(kāi)釋藥后：纖維帶從核上脫落,變軟,溶解,從胃中排出,胃內(nèi)漂浮型自身密度小于胃內(nèi)容物密度，從而在胃中呈漂浮狀態(tài)的制劑，一般是依據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理（HBS）設(shè)計(jì)而成,非泡騰型,特點(diǎn)：自身密度小于胃內(nèi)容物組成：主藥親水性聚合物(羥乙基纖維

6、素、海藻酸鈉等)低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟)調(diào)節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙烯酸樹(shù)脂),服用,藥物 親水凝膠 附加劑,,,胃液,,凝膠膨脹，形成一層凝膠屏障,釋放藥物,泡騰型特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體,,,,,,,聚氧乙烯、羥乙基纖維素、碳酸鈣,氣體生成層,聚氧乙烯、四環(huán)素、甲硝唑,緩釋層,速釋層,鉍劑,三層漂浮制劑：治療胃潰瘍1）遇胃酸生成CO22）速釋層：迅速釋放鉍劑，抑制胃酸分泌3）緩釋層：緩慢釋放抗生素，抑菌，達(dá)6-

7、8h,對(duì)于在釋放介質(zhì)中溶解性較好的主藥，采用單層片的制備工藝對(duì)于溶解性不好的主藥，可制成制成雙層胃漂浮片，即上層為漂浮層，下層為釋藥層，以此來(lái)解決漂浮和釋放的一致性問(wèn)題，也可采用漂浮室的方法來(lái)解決,帶有漂浮室的胃漂浮制劑,胃滯留-漂浮型制劑存在問(wèn)題,材料性質(zhì)：膨脹速度慢；膨脹體積??；機(jī)械強(qiáng)度差 機(jī)體本身的影響： 患者應(yīng)不斷大量飲水，順應(yīng)性降低 受機(jī)體狀態(tài)（進(jìn)食和

8、禁食）影響大胃內(nèi)陼塞型制劑的問(wèn)題體積大，韌性相對(duì)較差，影響整個(gè)胃內(nèi)容物的排空機(jī)制邊緣應(yīng)較鈍，以免損傷胃粘膜降解應(yīng)適當(dāng)?shù)募涌欤ú灰驗(yàn)樵谖竷?nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)而導(dǎo)致組織損傷；劑量較大時(shí)，累積滯留可能造成生命危險(xiǎn)）,,?胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng),借助高分子材料結(jié)合于胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，從而延長(zhǎng)藥物在靶部位的停留時(shí)間和釋放時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度,生物粘附型胃滯留給藥系統(tǒng)分類,非特異性和特異性兩種,1、通過(guò)氫鍵或范德華力粘附于胃

9、粘膜表面 2、通常連接有一個(gè)配體，該配體可以識(shí)別胃內(nèi)的特定受體，并與之相互作用使給藥系統(tǒng)粘附于胃內(nèi)。這種特定的受體有：粘液中的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮細(xì)胞、由癌細(xì)胞分泌的特殊糖蛋白等,漂浮-生物粘附微球的優(yōu)點(diǎn)（以治療胃內(nèi)Hp菌感染為例）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,足夠液體,胃蠕動(dòng),液體減少,胃排空,粘液更新,胃內(nèi)有足夠液體，微球漂浮并不斷釋放藥物藥物抑制或殺死粘膜上的Hp菌,液體不斷被機(jī)體代謝，減少，微球不能上浮，隨

10、胃蠕動(dòng)下移微球粘附于粘膜表面，進(jìn)一步延長(zhǎng)滯留時(shí)間，釋放藥物,微球被胃排空，并隨粘液的更新，與胃粘膜脫落，移至小腸微球粘附于小腸壁，釋放藥物,吸收入血，隨血液循環(huán)作用于粘膜,?磁導(dǎo)向定位給藥系統(tǒng),以核黃素和阿昔洛韋為模型藥物制備了磁性片劑，并外加磁場(chǎng)延長(zhǎng)其在胃中的滯留時(shí)間，結(jié)果顯示藥物的生物利用度有很大提高盡管該類技術(shù)獲得的產(chǎn)品性能都很好，也很少受生理因素的影響，但由于受醫(yī)療條件的限制，病人的依從性較低，有很大的局限性,體內(nèi)評(píng)價(jià),為

11、了能夠直觀地了解制劑在胃腸道內(nèi)的真實(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)情況，現(xiàn)有多種技術(shù)可應(yīng)用于該類制劑，通過(guò)這些技術(shù)可以確定所測(cè)制劑在胃內(nèi)的狀態(tài)、具體位置、滯留時(shí)間等,閃爍掃描術(shù),將γ射線放射性同位素連接在所測(cè)制劑上進(jìn)行跟蹤測(cè)定的技術(shù)常用于健康受試者，現(xiàn)已經(jīng)成為比較權(quán)威的測(cè)定制劑在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的技術(shù)除了可測(cè)定轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間以外，該技術(shù)還能夠確定制劑在胃內(nèi)的具體位置以及各個(gè)時(shí)間點(diǎn)制劑溶蝕或降解的比例,X-射線檢查法,是公認(rèn)的胃滯留系統(tǒng)臨床前評(píng)價(jià)技術(shù)，與γ閃爍掃描相比具

12、有操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，但由于安全問(wèn)題，不宜用于人體研究,胃鏡檢查法,通過(guò)胃鏡可以很直觀地看到制劑在胃內(nèi)的具體形狀。如通過(guò)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，所測(cè)伸展型制劑在5～10分鐘內(nèi)已經(jīng)完全展開(kāi)，并且在2小時(shí)內(nèi)保持形狀完整,磁標(biāo)記監(jiān)測(cè),Weistschies等在1994年首先將此方法應(yīng)用于制劑在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的測(cè)定，實(shí)驗(yàn)前將制劑進(jìn)行磁標(biāo)記，再用一個(gè)很靈敏的生物磁性測(cè)定儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于不需要進(jìn)行射線照射，此法具有高度的安全性，可應(yīng)用于人體研究,超聲波

13、檢查法,曾用于評(píng)價(jià)水凝膠膨脹型制劑在胃內(nèi)的滯留情況，包括制劑所處具體位置、進(jìn)入凝膠的水量以及制劑與胃壁的相互作用情況,動(dòng)物試驗(yàn),狗是口服緩控釋制劑的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中用得最多的動(dòng)物，其胃腸道的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)特性與人相似,人體試驗(yàn)與動(dòng)物試驗(yàn)差別,①飽腹?fàn)顟B(tài)下狗的胃排空時(shí)間明顯比人長(zhǎng)，因此有必要讓試驗(yàn)中的狗處于禁食空腹?fàn)顟B(tài)；②空腹時(shí)人胃內(nèi)的pH值約為1～2，且較穩(wěn)定，而狗空腹時(shí)的胃內(nèi)pH值則在5.5～6.9之間變化，因此有必要調(diào)整狗胃內(nèi)的pH值

14、至接近1～2，通常采用五肽胃泌素肌內(nèi)注射，或者給以酸化片，如谷氨酸鹽酸鹽、阿齊杜林等，也有直接用酸灌胃③不管是飽腹還是空腹時(shí)，狗胃壁對(duì)胃內(nèi)容物所施加的“破壞力”（destructive forces）要比人大,胃滯留型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用,1.改善某些藥物的吸收效果對(duì)于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物，其吸收效果可以得到改善。例如：維生素B6在小腸上部具有最佳的吸收，用HPMC和十八醇制成維生素B6的胃漂浮片劑后，其體內(nèi)外的釋藥基本符

15、合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，胃腸道滯留時(shí)間明顯比普通片延長(zhǎng)，改善了其吸收效果，提高了生物利用度 呋喃苯氨酸僅在胃腸道的上段吸收，Anil等將其制成了胃漂浮制劑從而使該藥物的吸收達(dá)到了最大化,對(duì)于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物，可使其在胃內(nèi)得到較好吸收例如：桂利嗪能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，其生物利用度決定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主藥進(jìn)入小腸，則因藥物在堿性環(huán)境下溶解度極低，而不能被吸收利用。因此有人將其制成胃漂浮膠囊，

16、使其在胃的酸性環(huán)境中得以充分溶解和吸收，從而改善吸收、提高生物利用度,根據(jù)氯氮平在堿性環(huán)境中溶解度極小，主要在胃內(nèi)吸收的特性，以HPMC和十六醇為主要輔料研制了胃漂浮片，既延長(zhǎng)了制劑胃內(nèi)滯留時(shí)間，又減少了血藥濃度波動(dòng)性，降低了毒副作用,2.增加某些藥物的治療作用對(duì)于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物可以增加其治療作用，并由于緩釋可以相對(duì)減少藥物對(duì)胃的刺激作用 例如：甲硝唑?qū)τ拈T(mén)螺旋桿菌具殺滅作用，是治療胃潰瘍的常用藥，有人將其制成了