預防接種不良反應及其處理的法律思考

1、神經-肌肉接頭疾病Diseases of Neuromuscular Junction,北京大學 第三醫(yī)院神經內科 沈揚,yyshen2023@263.net,重癥肌無力(Myasthenia Gravis, MG),DefinitionEtiologies PathogenesisClinical featuresDiagnosisTreatment,Key Points,Definition,神經-肌肉接頭處— 定位

2、(neuromuscular junction) 發(fā)生傳遞障礙的 (transmission disfunction) 獲得性 (acquired ) 自身免疫病 —定性 (auto-immune disease),Etiologies,免疫學說：15%MG患者合并胸腺瘤

3、，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴濾泡增生-免疫介導,遺傳學說：與人類白細胞抗原（HLA）基因相關性,胸腺肌樣細胞表面AChR構型改變,AChRAb,,病毒、非特異性感染因子,,Pathogenesis,神經末稍,神經沖動,突觸前膜,Ca2+內流,囊泡釋放Ach入突觸間隙,失活,再攝取,,,,,,膽堿酯酶,突觸后膜AChR,突觸后膜去極化,肌肉收縮,,,Na+內流,,肌肉,synapse,電壓門控鈣通道,產生AChR

4、自身抗體，AChR受損或減少,神經肌肉接頭疾病的發(fā)病機制涉及不同的環(huán)節(jié),重癥肌無力,肉毒桿菌中毒高鎂血癥,抑制膽堿酯酶活力→ACh作用過度延長,阻礙Ca2+進入神經末梢影響ACh釋放,有機磷中毒,Lambert-Eaton氨基甙類藥物,ACh合成和釋放減少,美洲箭毒素,與AChR結合，阻斷Ach與AChR結合,,,,,,突觸前膜,突觸間隙,突觸后膜,ACh,膽堿酯酶,,AChR,,,,ACh,,AChR,,,女 vs 男 =

5、3 vs 2女性：20-40歲男性：>50歲 家族性罕見,1、流行病學特點,clinical features,clinical features,部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)異常 易疲勞(fatigue)，呈波動性,活動后加重 休息后減輕 晨輕暮重,,2. 癥狀—肌無力,眼外肌 上瞼下垂 (ptosis)

6、 復視 (diplopia) 眼球運動受限 瞳孔括約肌不受累,90%以上首發(fā),clinical features,2. 癥狀—肌無力,膀胱括約肌 平滑肌不受累,面肌、咀嚼肌、咽喉肌頸肌四肢骨骼肌,clinical features,2. 癥狀—肌無力,奎寧、奎尼丁、普魯卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、鋰、四環(huán)素及氨基糖甙類抗生素,感染、妊娠和月經前常，精神創(chuàng)傷、過度疲勞等,避免使用的藥物,加重病情原

7、因及誘因,,,clinical features,加劇癥狀,急驟發(fā)生延髓肌和呼吸肌嚴重無力以致不能維持換氣功能,3．危象(Crisis),誘發(fā)、加重因素肺部感染胸腺切除術情緒波動系統(tǒng)性疾病,致死原因,,clinical features,Crisis,膽堿能危象 (Cholinergic crisis),肌無力危象 (Myasthenic crisis),反拗性危象 (Irritabillitic crisis),clinica

8、l features,4、Osserman臨床分型,判斷預后、選擇治療,clinical features,Laboratory Studies,1、胸部CT,肺窗平掃,縱隔窗平掃,縱隔窗增強,胸腺瘤,正?？v隔窗,升主A,肺A,胸腺,Laboratory Studies,約90%全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激出現 衰減反應——神經肌肉傳遞障礙動作電位波幅遞減10%以上為陽性,2．電生理檢查,低頻波幅遞減-5HZ右面神

9、經（眼輪匝?。?,Laboratory Studies,3．血AChR-Ab滴度測定,85%~90%全身型、50%~60%單純眼肌型MG患者，特異性99%，敏感性88%。線粒體肌病、SLE,血AChR-Ab滴度↑,滴度正常不能排除診斷,70%血清陰性MG抗肌肉特異性激酶抗體(Musk-Ab)陽性,Laboratory Studies,4、疲勞試驗(Jolly試驗),受累肌肉重復活動后使肌無力明顯加重,,下蹲眨眼咀嚼,50次,新斯的明(

10、neostigmine)試驗 新斯的明1mg+阿托品0.5mg, im；或新斯的明1.5mg+阿托品1mg, im。每10分鐘一次，共觀察60分鐘。騰喜龍(tensilon)試驗,5、抗膽堿酯酶藥物試驗,注射前,注射后,Laboratory Studies,重癥肌無力的研究現狀。中國神經科學雜志，2002，18：473-476,最新標準,Diagnosis,晨輕暮重的骨骼肌易疲勞,騰喜龍或新斯的明試驗陽性,除外其他疾病,低頻

11、重復電刺激神經相應肌肉動作電位波幅遞減,血清AChR-Ab增高,神經肌肉接頭突觸后膜皺褶減少、AchR減少,Differential Diagnosis,類重癥肌無力綜合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）,LEMS,MG,,,重復電刺激,LEMS肌病：甲亢性肌病、進行性營養(yǎng)良、多發(fā)性肌炎周期性癱瘓周圍神經?。篏BS、動眼神經麻痹運動神經元?。哼M行性脊肌萎縮脊髓病：脊髓炎

12、,Differential Diagnosis,MG的診斷思路（Approach to diagnosis）,四肢無力無感覺異常,有,易疲勞晨輕暮重,MG,LEMS,新斯的明試驗,（＋）,遞減,（－）,重頻電刺激,遞增,無,,,肌肉電圖,肌源性,肌活檢,多發(fā)性肌炎肌營養(yǎng)不良,,神經源性,運動神經元病,,,,,,,,Complaint,Signs,,患者，女性，51歲，持續(xù)雙側

13、2月、 四肢乏力3周，活動后明顯、休息后可減輕， 。同時自覺進食時間較以前長， 。無吞咽困難和飲水嗆咳、視物成雙、肢體麻木或疼痛及呼吸困難。大小便正常，無發(fā)熱。 既往：無特殊,左側瞼裂4mm，右側瞼裂6mm，雙眼 ，

14、 。雙下肢遠端V級，近端IV+級。無肌萎縮與壓痛，腱反射、病理征、感覺系統(tǒng)（—）,上眼瞼下垂,提上瞼肌,晚上明顯，清晨較輕,咀嚼費力,咀嚼肌,內視差,下視受限,下直肌,內直肌,定位診斷,雙上肢遠端V-級，近端IV級,骨骼肌肌,Laboratory Studies,血尿便常規(guī)、電解質、甲功、肝腎、心肌酶、免疫八項正常AChR-Ab ：突觸前膜 1.09 （正常值1.1），

15、 突觸后膜 1.23 （正常值1.1）電生理檢查：右眼輪匝肌 41% 17%。 疲勞試驗：眨眼試驗新斯的明試驗：胸部CT：

16、 ，增強不均勻強化。肺內正常,定位診斷,神經-肌接頭突觸后膜,,↑,低頻刺激波幅降低,（+）,高頻刺激波幅遞減,（+）,前縱膈2×3.4cm低密度影,,定性診斷,肌無力、感覺（一）,有,持續(xù)性,易疲勞晨輕暮重,,,,MG,LEMS,新斯的明試驗,（＋）,遞減,（－）,重頻電刺激,遞增,,,,,MG的診斷標準神經肌肉接頭突觸后膜皺褶減少乙酰膽堿受體減少,晨輕暮重的骨骼肌易疲勞,騰喜龍或新斯的明

17、試驗陽性,低頻重復電刺激神經時相應肌肉動作電位波幅遞減,血清AChR-Ab增高,除外其他疾病,Treatment,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg口服，4次/d。,少數患者可用新斯的明1~2mg，肌注,可改善癥狀，但不能影響病程,,1、對癥—抗膽堿酯酶藥,毒蕈堿樣癥狀：腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多、流淚、瞳孔縮小和出汗等,副作用,阿托品0.4mg肌肉注射,,,1、對癥—抗膽堿酯酶

18、藥,觀察體征,瞳孔腸鳴音腺體分泌,,Treatment,2、病因治療,長效免疫治療,胸腺切除術：首選糖皮質激素：甲基潑尼松龍免疫抑制(環(huán)磷酰胺, 硫唑嘌呤）,血漿置換：靜脈免疫球蛋白,短效免疫治療,,,危象,,Treatment,非胸腺瘤：胸腺切除胸腺瘤：胸腺切除 ＋局部放療,外科治療,術后,術前,術中,Treatment,誘發(fā)原因：抗膽堿酯酶藥量不足肺部感染或大手術(包括胸腺切除

19、術)后,（1）肌無力危象,最常見，注射騰喜龍后癥狀減輕可證實,保持氣道通暢,,危象的處理,Treatment,立即停用抗膽堿酯酶藥,（2）膽堿能危象,抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍靜脈注射無效或加重,出現肌束震顫及毒蕈堿樣反應,Treatment,應停用抗膽堿酯酶藥，輸液維持或改用其他療法,（3）反拗危象,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,騰喜龍試驗無反應,Treatment,預 后（Prognosi）,Most patients with m

20、yasthenia gravis can lead nearly normal lives with treatment.,Summary,MG是一種神經-肌肉接頭處發(fā)生傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床特征為部分或全身骨骼肌異常的易疲勞。 主要與LEMS鑒別。,周期性癱瘓(Periodic Paralysis),Key Points,PathogenesisClinical featuresDiagnosisTreatm

21、ent,低血鉀型周期性癱瘓,（hypokalemic Periodic Paralysis)常染色體顯性遺傳，家族性、散發(fā)骨骼肌肌膜鈣離子通道功能異常，機制不明,Pathogenesis,遺傳性骨骼肌離子通道病,2、高血鉀和正常血鉀型周期性癱瘓（hyperkalemic Periodic Paralysis)骨骼肌鈉離子通道功能異常,1、低血鉀型周期性癱瘓,反復發(fā)生 骨骼肌 弛緩

22、性癱瘓,Clinical Features,青少年起病, 男>女，多于飽餐或過勞起病, 雙下肢開始, 對稱性, 近端為著, 嚴重者可致 呼吸麻痹。 無感覺異常常見低血鉀(< 3.5mmol/L以下, 最低可及 1~2mmol/L), 心電圖可見U波。發(fā)作間期正常,Clinical Features,典型病史與癥狀血鉀低心電圖特征改變補鉀治療效果好,Diagnosis,補 鉀: 10% 氯化

23、鉀 50 ml 口服, 24小時內總 量可達10 g, 直到血鉀恢復正常.呼 吸: 一旦出現呼吸肌麻痹, 及時呼吸管理.預 防: 避免飽食, 過勞, 飲酒, 受寒等.,Treatment,診斷思路,四肢骨骼肌無力（軟癱）,,間歇性,持續(xù)性,感覺障礙,無,肌電圖,,,,,,,,,,可出現呼吸肌麻痹的急性疾病,Questions,疲勞試驗和新斯的明試驗陽性是否可確診為MG？為什么？其它發(fā)生在神經-肌肉接頭處的疾病還有什

24、么？,Reference,王維治主編，《神經病學》第一版，第十三章，1173-1192頁，人民衛(wèi)生出版社，2006。Armstrong SM, Schumann L.“Myasthenia gravis: diagnosis and treatment.” J Am Acad Nurse Pract. 2003 Feb;15(2):72-8. Ceremuga TE, Yao XL, McCabe JT.“Etiology, m