重組人白介素-rhil-11-2018共識

1、重組人白介素-11（rhIL-11）在血小板減少癥領域臨床應用中國專家共識（2018年版）解讀-實體瘤篇,中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯(lián)盟中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會中華醫(yī)學會血液學分會康復與姑息2018年共同更新制定,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）,外周血小

2、板計數(shù)<100×109/L發(fā)病前有明確的應用能引起CIT的化療藥物史，符合CIT發(fā)病的時序排除其他可導致血小板減少癥的原因和可能導致CIT非化療藥物，如磺胺類藥物等且停藥后CIT癥狀減輕或血小板計數(shù)逐漸上升重，新使用該化療藥后血小板減少癥又復發(fā)根據(jù)血液學檢查對血小板減少嚴重程度進行分級。美國國立癌癥研究院通用毒性標準（CTCAE-4.03）將血小板減少分級標準制定如下：,馬軍. 重組人白細胞介素11 在血液病實體

3、瘤血小板減少癥合理應用的專家共識 [J]. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會. 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(11):876-879.,CIT的發(fā)生機制,機制：化療導致巨核細胞凋亡不同化療藥物發(fā)生CIT的機制各不相同，作用在血小板生成和凋亡的不同環(huán)節(jié)白消安影響多能干細胞環(huán)磷酰胺影響巨核祖細胞硼替佐米

4、通過抑制核因子κB而影響成熟巨核細胞產(chǎn)生血小板ABT-737、依托泊苷可降低抑凋亡蛋白Bcl-x(L)表達而加快凋亡血小板凋亡,DAVID J. KUTER.Oncology (Williston Park), 2015,29(4):282-294.,不同腫瘤與CIT,2000-2007年美國一項研究43995例62071個化療周期流行病學調查，不同腫瘤及常用化療方案，整體的CIT發(fā)生比例為22.36%，卵巢癌和乳腺癌發(fā)生CIT的比例

5、分別為17.2%、8.23%。,Y Wu et al. Clin Ther.2009;31(Pt2):2416-32,CIT與的危險因素,Y.Hashiguchi, T.Fukuda, T.Ichimura,et al. Chemotherapy-induced thrombocytopenia and clinical bleeding in patients with gynecologic malignancy.EJGO. 201

6、4, 168-173,年齡體能評分（ECOG）骨髓轉移既往化療周期既往接受過放療，特別是長骨、扁骨治療方案（否含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)等化療藥）,CIT常導致各種臨床問題,英國學者Anna Hitron對278個CIT周期進行回顧性觀察，其中40個周期（14.3%）出現(xiàn)臨床事件，包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。,Anna Hitron et al.Journal of Oncology

7、 Pharmacy Practice 4(2011):312-319.,CIT的治療,CIT的治療包括輸注血小板、給予促血小板生長藥物血小板輸注：當患者存在明顯的出血癥狀時，需輸注血小板；當患者未出現(xiàn)明顯的出血癥狀，但血小板計數(shù)較低存在較大的出血風險，血小板計數(shù)≤10×109/L(或者血小板計數(shù)≤20×109/L伴發(fā)熱)時，需預防性輸注血小板促血小板生長藥物：rhIL-11重組人血小板生成素(rhTPO)

8、TPO受體激動劑羅米司亭（Romiplostim）和艾曲波帕（Ehmmbopag）目前只有rhIL-11和rhTPO被CFDA批準用于CIT的治療,Kuter D J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy. Oncology, 2015, 29(4):282-294.,對意大利trigger研究數(shù)據(jù)進行分析，結果顯示輸注血小板后的次日清晨，血小

9、板計數(shù)＞20×109的僅為40.60%,輸注血小板并不能有效降低出血風險,血小板輸注結果,當血小板極低時，應該輸注血小板的同時加用促血小板血小板生成藥物（如：rhIL-11）,CIT的有指征治療,注：1、化療后6-24小時即可以應用，rhIL-11推薦劑量為50μg/kg，皮下注射，每天1次，連用7-14 天2、停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L，在下一個周期化

10、療開始前2 天及化療中不得用藥3、對于因血小板減少而非血小板功能缺陷發(fā)生顯著出血的患者，為獲得持續(xù)的升血小板效應，可以考慮在血小板輸注的同時使用促血小板生成藥物,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識》2014年版,馬軍. 重組人白細胞介素11在血液病實體瘤血小板減少癥合理應用的專家共識. 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,CIT的二級預防,二級預防，secondary prevention二級預防又

11、稱為臨床前期預防（或癥候前期）對既往已經(jīng)發(fā)生III/IV 度血小板減少的人群而言，針對可能導致血小板再次降低、 出血風險較高的致病因素，所進行的預防措施二級預防用藥以預防化療后血小板減少或保證化療能夠按照預定計劃進行為目的,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識》2014年版,馬軍. 重組人白細胞介素11在血液病實體瘤血小板減少癥合理應用的專家共識. 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,CIT的二級預防

12、用藥,對于既往化療后發(fā)生III/IV度血小板減少、當周期化療結束后伴有血小板下降趨勢患者存在有出血高風險因素：化療結束后6~24h內(nèi)開始應用血小板生長因子（rhIL-11和/或rhTPO）患者無出血高風險因素：血小板<75×109/L時開始應用血小板生長因子（rhIL-11和/或rhTPO）至化療抑制作用消失且血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥。rhIL-11 推薦劑量為50μg/kg，皮下注射，

13、每天1 次，在下一個周期化療開始前2 天及化療中不得用藥。,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識》2014年版,馬軍. 重組人白細胞介素11在血液病實體瘤血小板減少癥合理應用的專家共識. 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議,白介素-11(IL-11)是由造血微環(huán)境基質細胞和部分

14、間葉細胞產(chǎn)生的多效性細胞因子：為典型的4-螺旋束型結構IL-11通過與細胞表面特異性受體-配體結合鏈 IL-11Rα結合并連接到信號傳導鏈可溶性糖蛋白130（gp130）上后發(fā)揮其生物學作用,白細胞介素（IL-11）,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23

15、–32.,rhIL-11在血小板生成過程中的作用,重組人IL-11（rhIL-11）促進造血干細胞和巨核祖細胞的增殖誘導巨核細胞成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單位血小板的產(chǎn)量成熟的巨核細胞胞質伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進入血流臨床前研究表明，體內(nèi)應用rhIL-11后發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結構上完全正常，生成的血小板的形態(tài)、功能和壽命也均正常rhIL-11不會活化血小板，不會增加血小板的粘附力，不會增加

16、血栓風險,SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49

17、: 161- l66.,IL-11的多效性作用,,IL-11除了直接作用于骨髓巨核系祖細胞、巨噬細胞促進血小板的生成，還可以作用于T細胞發(fā)揮調節(jié)免疫的作用、作用黏膜上皮細胞促進受損黏膜的恢復、刺激肝臟產(chǎn)生急性反應蛋白發(fā)揮抗炎作用等。,Turner K J, et al. The role of recombinant interleukin 11 in megakaryocytopoiesis. Stem Cells, 1996, 14

18、(Supplement S1):53–61.,指南及共識推薦,其他權威推薦：再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識，衛(wèi)生部血液內(nèi)科臨床路徑等。,,付蓉. 再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)[J]. 中華血液學雜志, 2017, 38(1):1-5.中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會. 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(11):876-879.,rhIL-

19、11和rhTPO在治療CIT的臨床觀察中，二者療效相似rhIL-11停藥后藥物后續(xù)效應仍然存在，藥效維持時間較長rhTPO能作用于早期干細胞， rhIL-11作用于較后期的造血干細胞，兩種藥物增加血小板作用的靶點不同，兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用,促血小板生成藥物的研究現(xiàn)狀及進展. 國際輸血及血液學雜志2008年第31卷第6期楊凱, 等. rhTPO和rhIL-11促進老年AML患者化療后血小板恢復的療效比較. 中華全科醫(yī)學, 2015

20、, 13(10):1564-1566.陳堅, 等. 重組人促血小板生成素與重組人白細胞介素-11治療腫瘤患者血小板減少癥的療效比較. 實用腫瘤雜志, 2010, 25(3):318-320.朱寶玲, 等. 重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進患者中的術前應用. 實用醫(yī)學雜志, 2008, 24(10):1805-1806.王雪濤. 重組人血小板生成素與白細胞介素-11聯(lián)用治療化療后血小板減少癥的隨機對照研究. 中華腫瘤防治雜志,

21、2008, 15(14):1119-1120.,IL-11和TPO作用機制對比,rhIL-11用藥方案：對于PLT＜50×109 /L的患者，給予rhIL-11 25μg·kg-1·d-1皮下注射停藥指正： PLT＞100×109 /L 在原血小板計數(shù)基礎上增加≥ 50×109 /L 連續(xù)用藥共計10天研究終點：觀察2組患者血小板升至正常水平所需時間

22、及不良反應,重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國醫(yī)學裝備, 2014年8月第11卷,,重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國醫(yī)學裝備, 2014年8月第11卷,,rhIL-11能有效的升高血小板，減少出血風

23、險。重組人白介素-11主要不良反應為發(fā)熱、骨痛，腹瀉發(fā)生較少。以上癥狀在對癥處理或停藥后均可自行緩解。,重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國醫(yī)學裝備, 2014年8月第11卷,,腫瘤類型：肺癌12例，乳腺癌10例，胃癌6例，其他惡性腫瘤4例rhIL-11用藥方案：化療結束后24h，皮下注射rhIL-11，25μg&

24、#183;kg-1·d-1連續(xù)7-14天，或至PLT ＞ 100×109 /L研究終點：化療后PLT數(shù)值變化，化療后PLT下降最低值，PLT ＜50×109 /L的患者數(shù)與恢復至正常（PLT ＞ 100×109 /L）所需時間，PLT懸液輸注的例數(shù)和次數(shù)，用藥后出現(xiàn)的不良反應。,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察

25、.中國腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中國腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,化療前，治療組和對照組PLT計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，而化療后3、7、11、15、19、23天PLT均有一定差異，兩組PLT最低值分別為（75.7±31.7）和（34.2±28.5）×109 /L

26、，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01 ）。rhIL-11能有效升高血小板，減少出血風險。,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,Ⅰ度不良反應主要表現(xiàn)為乏力、注射部位疼痛、頭痛、關節(jié)肌肉疼痛、 水腫、心悸、發(fā)熱等，發(fā)生率為3.1%-34.4%。Ⅱ度不良反應包括乏力、心悸等，發(fā)生率＜10%。Ⅲ度不良反應多為乏力、關節(jié)肌肉酸痛、頭痛，發(fā)生率＜5%。Ⅰ、 Ⅱ度不良反應無需處理，均可自行緩解； Ⅲ度不良反應經(jīng)藥物

27、處理后均可自行緩解。,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中國腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,26,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議特別關注的不良反應,目錄,特別關注的不良反應-水腫,發(fā)生情況應用rhIL-11后水腫的發(fā)生率約為8%，動物試驗提示：rhIL-11引起的水腫可能是由于rhIL-11

28、促進RAAS系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）分泌醛固酮，引起水鈉潴留，而人體試驗中未得到相似的結果[1]，因此rhIL-11 與水腫的具體機制仍需臨床進一步探索。防治建議 rhIL-11用藥過程中需每日監(jiān)測患者體重或液體出入量，不建議常規(guī)應用利尿劑。如在開始治療3天內(nèi)體重增加2kg以上，提示已存在水鈉潴留，即隱性水腫，此時可給予保鉀排鈉利尿劑進行治療，并監(jiān)測電解質平衡。rhIL-11主要通過腎臟排泄。嚴重腎功能受損患者，肌酐清

29、除率（CLcr）<30mL/min者需減少劑量至25μg/kg[2]。,1、Dykstra K H, et al. Mechanism and amelioration of recombinant human interleukin-11 (rhIL-11)-induced anemia in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2000 Aug;40(8):880-888.2、馬軍. 重組

30、人白細胞介素11 在血液病實體瘤血小板減少癥合理應用的專家共識 [J]. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.,特別關注的不良反應-心房顫動,發(fā)生情況 基礎研究表明，rhIL-11 并不影響心肌細胞動作電位和離子流的變化[1]。既往發(fā)表的3 個隨機對照研究結果表明[2-4]：發(fā)生房性心律失常者，rhIL-11 不同劑量組間以及與對照組間未見明顯差異，部分患者存在主動脈狹窄或房性心律失常史?；谀壳暗难芯拷Y果，rh

31、IL-11 與房性心律失常的直接相關性尚缺乏相應的臨床和基礎研究證據(jù)，可能機制仍需進一步探索。,1、Sartiani L, De PP, Lonardo G, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002, 39(3):425-434.2、Tepler I, Elias L, Hussein M, et al. Blood, 1996, 87(9):3607-3614.3、Isaacs C, Robert

32、 NJ, Bailey FA, et al. J Clin Oncol. 1997, 15(11):3368-3377.4、Usuki K, Urabe A, Ikeda Y, et al. Int J Hematol, 2007, 85(1):59-69.,特別關注的不良反應-心房顫動,防治建議 對于老年患者或合并應用蒽環(huán)類藥物等患者，應用rhIL-11 之前須行心電圖檢查[1-2]，用藥后密切監(jiān)測心電圖，存在高風險因素患者可酌情

33、減少劑量至25μg/kg。如發(fā)現(xiàn)新發(fā)心房顫動或用藥過程中突發(fā)胸悶、心慌、氣促等癥狀應及時停藥。當患者應用高風險致吐化療方案時建議監(jiān)測電解質水平，出現(xiàn)低鉀、低鎂時應及時補充。當患者存在充血性心力衰竭（CHF）、房性心律失常史時，應用rhIL-11 前需權衡患者的獲益與潛在風險[3-4]，如須用藥建議腫瘤心臟病?？漆t(yī)師評估病情，并與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商共同制定防治方案。歐洲心臟病學學會（ESC）最新指南 [1]指出心房顫動的治療目標為：尋找和糾

34、正誘因及病因、控制心室率、恢復竇性心律及預防血栓栓塞并發(fā)癥?？傊?，rhIL-11 在心臟方面的不良反應主要為1-2級且可防可控，不良反應可逆，一般不會引起患者心功能不全情況的發(fā)生，也不會導致心臟器質性病變[5-7]，不影響下次化療時間，患者可耐受[3]。,1、Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez MD, et al. Eur Heart J, 2016, 37(36):2768-2801.2、

35、苗文春, 蔣志相, 董曉燕,等. 實用藥物與臨床, 2014, 17(7):849-852. 3、馬軍. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.4、Nd S J. Oncology, 2000,14(8):41-47. 5、Kimura R, Maeda M, Arita A, et

36、al. Cytokine, 2007,38(2):107-115.6、Obana M, Maeda M, Takeda K, et al. Circulation, 2010,121(5):684-691. 7、 Nakagawa M, Owada Y, Izumi Y, et al. Heart & Vessels, 2016, 31(9):1-5.,結 語,一系列臨床研究證明，采用rhIL-11治療血小板減少，療效確切