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1、高尿酸血癥機(jī)理研究與痛風(fēng)機(jī)理研究,廣州藍(lán)韻醫(yī)藥研究有限公司 專注于中藥新藥臨床前研究,保健食品研究,項(xiàng)目申報(bào)www.gzlanyun.com,高尿酸血癥和痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙性疾病 高尿酸血癥:是指血尿酸濃度超過(guò)正常范圍的上限 痛風(fēng):尿酸結(jié)晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變,其主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎和(或)腎病變,流行病學(xué),高尿酸血癥 痛風(fēng)西方國(guó)家 5%—20% 0.5--1
2、%中國(guó) 10.1% 0.34%近年來(lái)患病率呈上升趨勢(shì),尿酸代謝,尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物體內(nèi)尿酸的來(lái)源 外源性:食物中的核甘酸的分解 內(nèi)源性:內(nèi)源性嘌呤合成 核酸分解產(chǎn)生,5-磷酸核糖 PRPP合成酶
3、 1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP) PRPPAT 鳥(niǎo)嘌呤核甘酸 次黃嘌呤核甘酸 腺嘌呤核甘酸 次黃嘌呤核甘 腺嘌呤核甘 HPRT 次黃嘌呤 鳥(niǎo)
4、嘌呤 黃嘌呤 腺嘌呤 黃嘌呤氧化酶 尿酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,尿酸的排泄 腸道:20%-25% 細(xì)胞內(nèi)分解:2% 腎臟:最主要,腎小球?yàn)V過(guò)的尿酸98%被
5、 腎小管重吸收,尿酸的排泄主要靠 腎小管的再分泌,尿酸的生理作用清除氧自由基和其他活性自由基保護(hù)肝肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA,防止細(xì)胞過(guò)氧化延遲免疫淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡,維護(hù)機(jī)體免疫力房水高尿酸水平可能保護(hù)視網(wǎng)膜,高尿酸血癥的病因分類原發(fā)性 尿酸排出過(guò)少 尿酸產(chǎn)生過(guò)多 酶缺陷(PRPP合成酶,PRPPAT,HPRT)繼發(fā)性 核酸代謝加速
6、 腎臟排泄尿酸過(guò)低 藥物性 其它,原發(fā)性高尿酸血癥尿酸清除過(guò)少約占痛風(fēng)病人的90%尿尿酸<600mg/d( 5天限制嘌呤飲食)通常腎功能和尿酸的生成正??赡軝C(jī)制:濾過(guò)減少,腎小管重吸收增加或分泌減少可能病因:多基因遺傳缺陷,原發(fā)性高尿酸血癥尿酸產(chǎn)生過(guò)多占原發(fā)痛風(fēng)的10%5天限制嘌呤飲食后,尿尿酸>600mg/d,(普食時(shí)尿尿酸>1000mg/d)病因:主要是嘌呤代
7、謝酶的缺陷,多數(shù)為多基因缺陷單基因酶的缺陷:PRPP合成酶,PRPPAT,HPRT,病理和病理生理,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 由尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)腔而引起。關(guān)節(jié)組織血供相對(duì)較少,溫度較低,關(guān)節(jié)周圍的基質(zhì)有較多的粘多糖,pH低,較其他組織更易使尿酸鹽沉積,故痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多見(jiàn),血尿酸↑ 尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的沉積 白細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶
8、 細(xì)胞內(nèi)的溶酶體等破壞 釋放蛋白水解酶,激肽組胺和趨化因子 炎癥細(xì)胞釋放IL-1,IL-6,TNF 局部血管擴(kuò)張,滲透性增高,白細(xì)胞聚集 急性關(guān)節(jié)炎,,,,,,痛風(fēng)石 血尿酸水平增高,導(dǎo)致尿酸以結(jié)晶形式沉積于結(jié)締組織,周圍有大量的單核細(xì)胞和巨核
9、細(xì)胞浸潤(rùn),形成肉芽腫。,痛風(fēng)的腎臟病變痛風(fēng)性腎病 為慢性間質(zhì)性炎癥,由于尿酸鹽沉積于腎臟的髓質(zhì),錐體等部位,引起腎小管損害所致,腎小球損害較輕急性梗阻性腎病 短期大量的尿酸結(jié)晶沉積于集合管,腎盂,腎盞和輸尿管內(nèi),引起尿路阻塞而發(fā)生的急性腎功能衰竭,尿酸性腎結(jié)石 尿酸鹽可在尿路中沉積形成尿路結(jié)石,其發(fā)生與血尿酸水平,尿尿酸量及尿的pH值有關(guān),高尿酸血癥與代謝綜合征,高尿酸血癥中2%-50%有糖尿病 痛風(fēng)病人中I
10、GT占7%-74%痛風(fēng)病人中TG升高者達(dá)75%-84% 高TG者高尿酸達(dá)82%高血壓病人22%-38%尿酸升高,痛風(fēng)2%-12%動(dòng)脈硬化病人,高尿酸發(fā)生率增高,為冠心病的危險(xiǎn)因素,高尿酸血癥與代謝綜合征 高胰島素血癥可刺激腎小管Na+-H+交換,在增加H+排出的同時(shí),使尿酸重吸收增加,從而出現(xiàn)高尿酸血癥,臨床表現(xiàn),本病可發(fā)生于任何年齡,高峰年齡為40歲左右男性多見(jiàn),女性只占5%,且多為絕經(jīng)后婦女約5
11、0%有遺傳史多見(jiàn)于肥胖和腦力勞動(dòng)者在關(guān)節(jié)炎中,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎占5%,痛風(fēng)可分為四個(gè)階段無(wú)癥狀期急性期間歇期慢性期,無(wú)癥狀期只表現(xiàn)為高尿酸血癥而無(wú)任何癥狀由無(wú)癥狀的高尿酸血癥發(fā)展至痛風(fēng)一般經(jīng)歷數(shù)年至數(shù)十年,但可終生不發(fā)生痛風(fēng)高尿酸血癥進(jìn)展為痛風(fēng)的機(jī)制不明確,但通常與血尿酸水平和持續(xù)時(shí)間相關(guān),急性關(guān)節(jié)炎期以春季較為常見(jiàn),秋季較少促發(fā)因素:85%的病人能有促發(fā)因素,如飲食過(guò)度,局部外傷,體力或腦力勞動(dòng)過(guò)度,過(guò)度激動(dòng),感
12、染,手術(shù)或藥物前驅(qū)癥狀:70%的病人有前驅(qū)癥狀,如局部不適感,頭痛,失眠,易怒,疲勞,消化道癥狀,下肢靜脈曲張,腎絞痛,關(guān)節(jié)炎:第一次發(fā)作多發(fā)生于凌晨突然發(fā)生多在大足趾的蹠關(guān)節(jié),也可發(fā)生于足弓,踝,跟,膝,腕,指和肘關(guān)節(jié)多侵犯單個(gè)關(guān)節(jié),偶可多個(gè)關(guān)節(jié)同時(shí)受累,大關(guān)節(jié)可伴有關(guān)節(jié)腔積液主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅,腫,痛,熱可有全身癥狀持續(xù)1-20天,經(jīng)治療緩解或自我緩解少數(shù)患者可遺留皮膚色素沉著,瘙癢和脫屑,間歇期兩次發(fā)作之間的靜
13、止期大多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作,少數(shù)只發(fā)作一次間隔時(shí)間為0.5-1年,少數(shù)長(zhǎng)達(dá)5-10年未用抗尿酸藥物者,發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁,慢性期慢性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)石腎臟病變,慢性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作者逐漸進(jìn)展為慢性關(guān)節(jié)炎期發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),疼痛逐漸加劇,間歇縮短受累關(guān)節(jié)逐漸增多晚期關(guān)節(jié)僵硬,畸形,活動(dòng)功能障礙或喪失,痛風(fēng)石大小不一出現(xiàn)于發(fā)病后3-42年,平均11年,小于5年少見(jiàn)發(fā)生率與與血尿酸水平和持續(xù)時(shí)間相關(guān)見(jiàn)于耳廓,手,
14、足,肘,膝,眼瞼,鼻唇溝等發(fā)生時(shí)間短的,經(jīng)治療后可變小或消失,但時(shí)間長(zhǎng),質(zhì)地硬者難消失痛風(fēng)石可潰爛,形成瘺管,腎臟病變 痛風(fēng)性腎病早期表現(xiàn)為間歇性蛋白尿,以后漸漸進(jìn)展為持續(xù)性蛋白尿,腎臟濃縮功能受損,晚期出現(xiàn)慢性腎功能不全少數(shù)病人關(guān)節(jié)炎癥狀不明顯,而以痛風(fēng)性腎病為主要表現(xiàn),尿酸性腎石病腎結(jié)石的發(fā)生率為6%--30%,其中70%為尿酸鹽結(jié)石痛風(fēng)病人每年尿路結(jié)石發(fā)生率為1%,無(wú)癥狀的高尿酸血
15、癥為0.1%發(fā)生率與與血尿酸水平和尿尿酸排泄有關(guān)40%病人尿路結(jié)石出現(xiàn)先于痛風(fēng)發(fā)作16%的結(jié)石是在用促尿酸排泄藥物以后發(fā)生,結(jié)石的發(fā)生在用藥早期,實(shí)驗(yàn)室檢查 尿常規(guī) 尿尿酸排泄量 血常規(guī) 血尿酸 血沉 腎功能 酶活性檢查 滑囊液檢查 痛風(fēng)石活檢,
16、影象學(xué)檢查 X線檢查 早期為軟組織腫脹表現(xiàn),以后骨質(zhì)不規(guī)則缺損,軟骨破壞,關(guān)節(jié)面不規(guī)則,慢性期關(guān)節(jié)腔變窄,穿鑿樣骨質(zhì)缺損,診斷診斷要點(diǎn)中年以上男性第一跖趾關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石史,痛風(fēng)石血尿酸升高關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)穿鑿樣缺損滑囊液檢查有尿酸鹽結(jié)晶秋水仙堿的診斷性治療有效,診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.血尿酸>7mg(男性)或>6mg(女性) 2.痛風(fēng)石 3. 關(guān)節(jié)腔內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶組織內(nèi)有尿
17、酸鈉沉積 4.有兩次以上發(fā)作 5.有典型的關(guān)節(jié)炎發(fā)作(突然起病,夜劇晝輕,局限于下肢遠(yuǎn)端) 6.秋水仙堿治療48小時(shí)有效 以上有兩項(xiàng)符合即可診斷,鑒別診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎化膿性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)周圍蜂窩織炎假性痛風(fēng)銀屑病關(guān)節(jié)炎其他關(guān)節(jié)炎,治療 防治目的: 終止急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作 防止復(fù)發(fā) 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)尿酸結(jié)晶沉積引起的并發(fā)癥,一般治療控制體重,避免肥胖飲食避免飲酒,戒煙,
18、避免疲勞和受涼多飲水發(fā)作間期適當(dāng)運(yùn)動(dòng)注意有無(wú)影響尿酸排泄的藥物積極治療與痛風(fēng)相關(guān)的疾病如高血脂,高血壓,冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名稱(mg/100g) >150 心臟 沙丁魚(yú) 酵母 貝類 75-150 肝 腎 鵝 鴿 75 蘆筍 鱸魚(yú) 牛肉 腦 蟹
19、 龍蝦 牡蠣 河蝦 豬肉 菠菜 少或無(wú) 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷類,,,,飲食結(jié)構(gòu) 高尿酸血癥與胰島素敏感性相關(guān),傳統(tǒng)認(rèn)為,痛風(fēng)患者應(yīng)低嘌呤低蛋白飲食,但低嘌呤飲食往往是高碳水化合物和飽和脂肪酸,能降低機(jī)體胰島素的敏感性,不利于尿酸的排出。故有學(xué)者提出應(yīng)調(diào)整痛風(fēng)患者的飲食結(jié)構(gòu),建議限制碳水化合物的攝入,按比例增加蛋白質(zhì)和
20、不飽和脂肪酸,提高胰島素的敏感性,促進(jìn)尿酸的排出,無(wú)癥狀期的治療目前意見(jiàn)不一一般應(yīng)進(jìn)行生活方式調(diào)整,定期復(fù)查若血尿酸仍大于8mg,尿尿酸>1100mg,或有家族史,則應(yīng)使用降低尿酸藥物,避免誘發(fā)因素,急性關(guān)節(jié)炎期治療 臥床休息 藥物: 秋水仙堿 解熱鎮(zhèn)痛藥 糖皮質(zhì)激素 急性期不宜用降尿酸藥物,秋水仙堿為首選藥物發(fā)作24小時(shí)內(nèi)服用療效最好, 24小
21、時(shí)后療效減低用法:0.5mg,每1小時(shí)一次,或1mg,每2小時(shí)一次,直至出現(xiàn)副作用或劑量達(dá)到6mg為止。每次0.5-1.0mg,每天3次,應(yīng)用2、3天也有效,秋水仙堿副作用大: 80%的患者在臨床完全緩解之前,出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛,因其有效劑量與中毒劑量相近。 長(zhǎng)期服用可引起脫發(fā)、肌肉痛、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、癌癥。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。靜脈注射容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),目前臨床很少使用。
22、,非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥有較好的療效無(wú)并發(fā)癥的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可首選,特別適合于對(duì)秋水仙堿不耐受者,還可與秋水仙堿合用,增強(qiáng)止痛效果副作用:過(guò)敏反應(yīng)、消化過(guò)出血消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者也應(yīng)當(dāng)慎用,藥物: 消炎痛 布洛芬 奈普生 保泰松 扶他林 炎痛喜康 西樂(lè)花 美絡(luò)昔康,注意: 禁止同時(shí)服用兩種或多種
23、藥物 一旦癥狀減輕即逐漸減量,5-7天停用,糖皮質(zhì)激素具有迅速緩解作用停藥后癥狀易復(fù)發(fā)副作用多對(duì)秋水仙堿和解熱鎮(zhèn)痛藥無(wú)效或有禁忌時(shí)短期使用,用法:1.關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射:適用于1-2個(gè)關(guān)節(jié)嚴(yán)重受累者 氟羥強(qiáng)的松龍 甲基強(qiáng)的松龍2.肌肉注射:適用于多個(gè)關(guān)節(jié)受累 氟羥強(qiáng)的松龍 氟美松3.口服:適用于病情輕者 強(qiáng)的松,初始劑量0.5/kg,此后每天5mg,口服不超過(guò)一周,停用或改用其他療法
24、4. ACTH 40U加入葡萄糖中靜滴,間歇期和慢性期的治療 目標(biāo):預(yù)防急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作保護(hù)腎臟消除痛風(fēng)石方法:抑制尿酸合成加速尿酸排出,抑制尿酸生成的藥物別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶,減少UA生成,還能增強(qiáng)促尿酸排泄藥的療效,兩藥可同時(shí)用劑量為每日0.2-0.6g,分次口服,維持量0.l-O.2g/d副作用:胃腸刺激,皮疹,骨髓抑制或肝損壞腎功能不全者劑量減半,促尿酸排泄的藥物主要是抑制近端小管對(duì)尿酸的
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