copd的炎癥、全身表現(xiàn)與心血管疾病

1、COPD的炎癥、全身表現(xiàn)和心血管疾病,,COPD是以氣道炎癥為核心的全身性炎癥疾病,COPD 定義,COPD是一種可預(yù)防和治療的常見(jiàn)病特征是持續(xù)性氣流受限，通常為進(jìn)行性與氣道和肺內(nèi)對(duì)有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān) 急性加重及合并癥是導(dǎo)致個(gè)體患者中總體嚴(yán)重度的因素GOLD 2011,COPD的氣道炎癥,O2-, H202OH., ONOO-,中性白細(xì)胞,CD8 淋巴細(xì)胞,IL-8 LTB4,巨噬細(xì)胞,IL-1b,

2、IL-6, TNF-a,蛋白酶 Elastase Collagenases MMP-1 MMP-9 MMP-12,“溢出”理論,TNF-?,IL-6,,,,肝-肺炎癥,全身炎癥,肺炎癥,,,慢性低度炎癥,,COPD,,IL-6, IL-8, TNF-a,,CRP TNF-a

3、IL-6,,單核細(xì)胞活化,,COPD的全身炎癥,COPD系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和全身效應(yīng),肺癌,外周肺炎癥,缺血性心臟病,心力衰竭,骨質(zhì)疏松,糖尿病代謝綜合征,正色素性貧血,抑郁,全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α,骨骼肌萎縮惡液質(zhì),急性時(shí)相蛋白:C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:1165–1185,骨骼肌萎縮惡液質(zhì),急性時(shí)相蛋白:

4、C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D,全身炎癥IL-6,IL-1β, TNF-α,缺血性心臟病,心力衰竭,抑郁,骨質(zhì)疏松,糖尿病代謝綜合征,正色素性貧血,COPD的肺外表現(xiàn),骨質(zhì)疏松,肺癌,肌肉萎縮,IL-8, CRP, IL-1b, IL-6, TNF-a,,,,,組織缺氧,心血管疾病,COPD常見(jiàn)合并癥,COPD常常與其他疾?。ê喜Y）共存，這些疾病對(duì)預(yù)后有明顯的影響心血管疾病骨質(zhì)疏松焦慮與抑郁肺癌感染

5、代謝綜合征和糖尿病,3,GOLD 2011,具有共同的危險(xiǎn)因素,吸煙職業(yè)暴露和大氣污染老化遺傳因素,COPD常見(jiàn)合并癥,,,,,COPD,心血管疾病,骨質(zhì)疏松,糖尿病,代謝綜合征,這些疾病的關(guān)聯(lián)性高于常見(jiàn)的致病因素如吸煙預(yù)期的結(jié)果，提示合并癥可能和COPD的發(fā)病機(jī)制在病因上相關(guān),COPD合并癥的流行病學(xué),并發(fā)癥/合并癥的定義,并發(fā)癥（complication)指一種疾病在發(fā)展過(guò)程中引起另一種疾病或癥狀的發(fā)生，后者即為前者的并

6、發(fā)癥，如COPD引起肺動(dòng)脈高壓、肺心病、呼吸衰竭等并發(fā)癥。 指在診療護(hù)理過(guò)程中，病人由患一種疾病合并發(fā)生了與這種疾病有關(guān)的另一種或幾種疾病。 指一種疾病在發(fā)展過(guò)程中引起的，或者由診療操作引起的能夠預(yù)見(jiàn)的另一種疾病或癥狀。合并癥（co-morbidity)合并癥是指患者同時(shí)患有兩種疾病，主要疾病的發(fā)展變化引發(fā)另一種疾病的加重 。,COPD合并癥的流行病學(xué)概況,From Holguin and Mannino (Chest 2005

7、), NHDS data,1979年～2001年美國(guó)國(guó)家出院調(diào)查（NHDS）系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)的有或無(wú)COPD的患者的各合并癥患病率,IHD=缺血性心臟??；CHF=充血性心衰；PVD=肺血管疾??；TM=胸部惡性腫瘤,,,COPD患者,非COPD患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,10,100,GOLD 3/4期,GOLD 2期,GO

8、LD 1期,氣流受限,GOLD 0期,正常者,,,有三種合并癥,有兩種合并癥,有一種合并癥,無(wú)合并癥,,,研究結(jié)果已根據(jù)年齡，性別，種族，吸煙情況，受教育程度和體重指數(shù)進(jìn)行調(diào)整。,COPD合并癥的五年死亡風(fēng)險(xiǎn),COPD合并癥的心血管病流行病學(xué)概況,COPD和心血管疾病危險(xiǎn)因素,慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。即使呼氣量的最小減少也可獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致缺血性心臟病, 中風(fēng)和心源性猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高

9、2～ 3倍?，F(xiàn)已證實(shí)，與已知的危險(xiǎn)因素（如血清膽固醇水平）相比，肺功能差能更好地預(yù)測(cè)全因死亡率和心源性死亡率。在肺功能受損的患者中，心血管疾病是主要的死因。,Sin DD, Circulation 2003;107:1514,氣流受限嚴(yán)重者心電圖異常發(fā)生率明顯增加,,,,Sin DD, Circulation2003;107:1514,,COPD患者的死亡原因,COPD患者心肌梗塞和卒中的發(fā)生率,氣流受限合并高CRP增加心肌梗死的發(fā)

10、生危險(xiǎn),Circulation. 2003;107:1514-1519,8.07.06.05.04.03.02.01.00,,≥,,Rutten FH et al, Eur Heart J 2005;26:1887-1894,穩(wěn)定期COPD合并左心衰流行病學(xué)調(diào)查,Data from ARIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,GOLD 3 / 4,GOLD 2,氣流受限,GOLD 1,無(wú)肺部疾病,慢性

11、心衰的3年住院情況,COPD患者各種心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增高,與非COPD患者相比，COPD患者因心血管急性死亡風(fēng)險(xiǎn)增高,Suellen M, et al. Ann. Epidemiol. 16: 63-70,必須重視合并癥,合并癥可發(fā)生于輕、中、重度氣流受限患者中對(duì)死亡率和住院率有獨(dú)立的影響應(yīng)檢查有無(wú)合并癥如有合并癥，應(yīng)給予合適的治療,GOLD 2011,COPD合并心血管疾病可能的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)治療,可能的發(fā)病機(jī)制,COP

12、D合并心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和治療,一、COPD的全身炎癥和心血管疾病相關(guān)—具有抗炎癥作用的吸入糖皮質(zhì)激素治療是否能夠減少心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)？,COPD的激素抗炎治療,Barnes. Eur Respir J 2006; 27: 413–426. Rabe. Expert Rev. Resp. Med. 4(5) (2010),糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素受體,轉(zhuǎn)錄激活(GRα),反式抑制(GRβ),轉(zhuǎn)錄抑制(GRα),CBP,NF-κB

13、,,炎癥反應(yīng)↓細(xì)胞因子 趨化因子粘附分子 炎性酶炎性受體 炎性蛋白,,抗炎效應(yīng)Annexin5 SFP1MKP-1 IκB-αGILZ,,副反應(yīng)POMC CRF-1 Osteocalcin Keratin,開(kāi)啟某些抗炎癥基因和抑制某些炎癥基因,,mod. after R Pauwels et al., NEJM 340: 1948, 1999,,,,,,,,,,,,,,,,FEV1 (ml),75,50,25,0,

14、-25,-50,-75,-100,-125,-150,-175,-200,-225,-6 -3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,時(shí)間(月),N=1277 FEV1 2.5L, 77% 預(yù)計(jì)值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈德 400 µg bid,安慰劑,? FEV1,歐洲呼吸學(xué)會(huì)關(guān)于COPD的研究(EUROSCOP)–FEV1的變化

15、,COPD的激素抗炎治療,ISOLDE 研究 氟替卡松降低COPD急性加重頻率,M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303,n=75140-75 歲FEV1 1.3 L,,,,,,,,,,,,,,,,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰劑,氟替卡松 1 mg,急性加重次數(shù)/患者/年 (平均),,25 %,COPD的激素抗炎治療,ICS減少缺血性心臟

16、病事件,Ito, et al, NEJM 2005; 352(19): 1967-1976,肺組織,HDAC 活性,HDAC2 表達(dá),組蛋白去乙?；窰DAC2在COPD中降低,COPD患者存在組蛋白去乙?；溉笔?kB,×,HAT,HDAC2,COPD患者存在組蛋白去乙?；溉笔?糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑ICS/LABA聯(lián)合治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素,

17、糖皮質(zhì)激素受體,HSP 90,長(zhǎng)效?2-激動(dòng)劑,?2腎上腺素受體的合成,,增加抗炎作用,減少獲得性下調(diào),,?cyclic AMP,?PKA,MAPK,,,,,,,,,,?2-激動(dòng)劑和激素的協(xié)同作用,,Fluticasone/Salmeterol 500/50 mg bid, 12wks,支氣管活檢,痰液中性粒細(xì)胞,p=0.037,8wk,8wk,13wk,13wk,,ICS/LABA 對(duì) COPD氣道炎癥的作用,TORCH：ICS/LA

18、BA®治療使心血管不良事件發(fā)生率降低,Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:719-725,安慰劑組：24.2%,舒利迭®組：20.8%,HR=0.83P=0.031,心血管不良事件發(fā)生概率（%）,至心血管不良事件發(fā)生時(shí)間（周）,,17%,安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭,154412311074974883805 5211542129311501

19、036946878 5931552132311751074981884 56515461364122611271039963 644,患者數(shù)安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭,逆轉(zhuǎn)激素抵抗,PDE,PDE4 inhibitors（磷酸二酯酶4抑制劑),COPD合并心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和治療,二、COPD患者血管內(nèi)皮功能異常可導(dǎo)致合并心血管疾病，治療能否獲益？,COPD患者的血管功能異

20、常,,,,Smoking,,COPD,(炎癥，氧化應(yīng)激）,,,,,,血管擴(kuò)張,纖溶,血小板活化,單核細(xì)胞粘附,動(dòng)脈硬化,,動(dòng)脈硬化病變形成和進(jìn)展斑塊破裂血栓形成和血管收縮,細(xì)胞外基質(zhì),血管內(nèi)皮,血管平滑肌le,,,COPD患者的血管內(nèi)皮功能損傷及修復(fù),慢性阻塞性肺病患者血管功能異常,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和治療,具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能的治療心血管疾病的藥物（他汀類）能否使COPD患者獲益？,藥物作用機(jī)制似乎可以減少各種前炎

21、癥因子的產(chǎn)生，干擾白細(xì)胞粘附，減少部分蛋白酶的產(chǎn)生和減少氧化生成目前證據(jù)多基于回顧性研究,他汀類藥物,COPD患者使用他汀類藥物治療的臨床獲益,他汀可減少吸煙者肺功能的下降，COPD患者急診和住院風(fēng)險(xiǎn)，減少COPD死亡率,他汀改善COPD患者主要是通過(guò)減少心血管并發(fā)癥，還是直接作用在肺部炎癥尚有爭(zhēng)論,他汀Statins,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和治療,三、COPD患者神經(jīng)體液系統(tǒng)激活導(dǎo)致合并心血管疾病。,COPD患者神經(jīng)體液

22、系統(tǒng)激活的可能機(jī)制,低氧血癥和高碳酸血癥肌肉代謝反射肺牽張反射壓力反射,COPD患者與神經(jīng)體液系統(tǒng)激活相關(guān)的自我惡性循環(huán)機(jī)制,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和治療,降低交感神經(jīng)興奮性的β受體阻滯劑是否能使COPD患者獲益？,β 受體阻滯劑在治療COPD患者中的獲益,回顧性的隊(duì)列研究。研究納入5977例50歲以上的COPD患者?；颊咂骄挲g是69.1歲，平均隨訪時(shí)間是4.35年。根據(jù)β受體阻滯劑使用及COPD階梯用藥情況，患者數(shù)

23、據(jù)被分為不同治療組。β受體阻滯劑能夠降低全因死亡率、減少COPD急性加重發(fā)作，這一效果獨(dú)立于心血管疾病和心臟用藥。同時(shí)，用藥不會(huì)降低患者肺功能。,β 受體阻滯劑降低COPD患者死亡率,β 受體阻滯劑降低COPD患者死亡率,,肺過(guò)度充氣和左心功能,肺過(guò)度充氣和炎癥,COPD患者IC/TLC和右心室射血時(shí)間,,N Engl J Med 2010;362:217-1639.,COPD和心室功能,左心室容積和心搏量下降；早期COPD的肺血管

24、結(jié)構(gòu)重建和肺血管結(jié)構(gòu)阻力增加導(dǎo)致血管順應(yīng)性下降； 在肺不存在過(guò)度充氣情況下右心室負(fù)荷增加。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,肺氣腫嚴(yán)重程度與氣流阻塞、左室充盈功能受損之間的關(guān)系,,肺氣腫嚴(yán)重程度與氣流阻塞、左室充盈功能受損之間的關(guān)系,,1,4,3,2,肺氣腫百分?jǐn)?shù),氣體陷閉–過(guò)度充氣,COPD患者產(chǎn)生流速受限，導(dǎo)致氣體陷閉呼吸做功增加 呼吸肌處于機(jī)械動(dòng)力學(xué)不利狀態(tài)形成呼吸困難癥狀過(guò)度充氣還可引起左心

25、功能受損,,,肺氣腫百分?jǐn)?shù)和左心功能,,肺氣腫百分?jǐn)?shù)、氣流阻塞與左室充盈功能受損之間的關(guān)系,,CT掃描肺氣腫分布和左心功能,CT掃描肺氣腫、氣流阻塞和左心室充盈受損相關(guān)；心搏量下降； 心排量降低；呈線性相關(guān)但射血分?jǐn)?shù)不變。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,治療干預(yù)？,,結(jié)論,1.COPD 患者的心血管損傷因素復(fù)雜、機(jī)制交錯(cuò), 多個(gè)因素間互為因果、相互協(xié)同， 共同作用導(dǎo)致CVD高發(fā)。2. COPD 及其

26、心血管合并癥的治療仍需要多學(xué)科的合作，而使得臨床干預(yù)獲益最大化。,放暑假前不久的一天中午，大二女生藍(lán)因?yàn)橛悬c(diǎn)東西要寫，所以在教室多留了一會(huì)兒。午后，悶熱的氣息到處蔓延，她覺(jué)得一陣眼花，眼前黑了一下，“莫非中暑了？”藍(lán)心里嘀咕著收拾好東西，努力睜著疲憊的眼睛返回宿舍樓?！　　暗搅??！彼{(lán)隱約覺(jué)得到了宿舍樓，直接就進(jìn)了一層的一個(gè)宿舍。舍友們好像都睡了。她們的床都是下面是桌子上面是床的那種。藍(lán)努力睜著眼睛，到自己床所在的位置，卻發(fā)現(xiàn)桌子上的東西

27、都不是自己的，她這才意識(shí)到走錯(cuò)宿舍了。藍(lán)暈暈乎乎地想轉(zhuǎn)頭，卻被擺在桌子上的一雙漆皮鞋吸引住了，那雙鞋冒著藍(lán)色的幽光，似乎還在如心臟一般跳動(dòng)著。藍(lán)伸出手，把鞋子拿在手里，然后踉踉蹌蹌地出了門。她不明白自己拿雙鞋子做什么，但似乎有一種力量在誘惑她。　　她上到二樓，再次走進(jìn)一個(gè)宿舍，宿舍的人她一個(gè)也不認(rèn)識(shí)，她的意識(shí)似乎被控制了，居然直直地再次走到一個(gè)桌子前。這個(gè)宿舍的人都在神秘地談?wù)撝裁?。她隱約聽(tīng)見(jiàn)一些：“不知道她怎么突然就死了?！薄奥?tīng)說(shuō)她

28、跳下去時(shí)腳上沒(méi)穿鞋子。”“她媽媽昨天哭得好傷心，我看了都難受得不行。”　　宿舍一陣靜默，可是似乎沒(méi)有人意識(shí)到藍(lán)的存在。藍(lán)果然看見(jiàn)最里面那個(gè)桌子上的東西都被白布蒙上了，可那里擺著一雙紅色漆皮鞋，她又拿了那雙鞋。她不停地上樓，在每層樓那個(gè)位置的宿舍里都拿一雙漆皮鞋。最后，她走到七樓，不同顏色的漆皮鞋也一共拿了七雙。當(dāng)她抱著這七雙鞋走上了八樓，有個(gè)胖胖的、個(gè)子不是很高的女孩叫住了她?！拔??！甭曇粼诳占诺淖呃壤锱腔?。藍(lán)身體禁不住打了個(gè)冷戰(zhàn)，迷迷

29、糊糊地轉(zhuǎn)頭問(wèn)：“你是叫我嗎？”“嗯。把你手里的鞋子都給我。”那女孩說(shuō)，藍(lán)很聽(tīng)話地交給了她。女孩的臉只露出眼睛，說(shuō)：“謝了。我白天沒(méi)有辦法去有人的地方，你現(xiàn)在只是在做夢(mèng)，所以我請(qǐng)你幫我拿這些鞋子。”女孩一雙雙地摸著那些鞋，嘀咕著：“活人的鞋子才會(huì)跳動(dòng)，我才能跳上天堂的階梯。七雙，七天。這下可以走了?！薄　≌f(shuō)完女孩就消失了，只是隱約聽(tīng)到在八樓通往天臺(tái)的臺(tái)階上傳來(lái)“噔噔噔”跳動(dòng)的聲音。藍(lán)突然清醒過(guò)來(lái)，大叫一聲奔下樓去了……蚊帳下的男人臉　　話

30、說(shuō)四川一座大學(xué)，位于城市郊外，平時(shí)就流傳著不少令人不可思議的事。有一個(gè)女生寢室，住著7個(gè)女生，平日里相安無(wú)事，但是有一晚，住在下鋪的一個(gè)女生小萍（化名）怎么也睡不著。她在床上翻來(lái)覆去，睜大眼睛，看了看表，兩點(diǎn)了?！芭叮焖?，明天還要上課呢。”她喃喃地對(duì)自己說(shuō)著。然后仰著臉，想讓自己平靜下來(lái)?！　⊥蝗唬l(fā)現(xiàn)床上掛的蚊帳在慢慢往下沉。住過(guò)宿舍下鋪的朋友都知道掛在床上的蚊帳從上鋪吊下來(lái)的樣子。她有點(diǎn)奇怪，開(kāi)始還以為是風(fēng)，但漸漸地發(fā)現(xiàn)好像有

31、個(gè)東西從蚊帳上面印下來(lái)。她再仔細(xì)一看，竟是一個(gè)人臉的樣子從蚊帳上浮現(xiàn)出來(lái)，慢慢清晰起來(lái)，就像一個(gè)石膏的人臉，而且是個(gè)男人的臉，還在對(duì)她笑。小萍渾身發(fā)冷，一躍而起，大叫一聲，全寢室人都醒了。大家紛紛詢問(wèn)什么事，小萍瑟瑟發(fā)抖，指著床說(shuō)：“有鬼，有鬼。”全寢室女生嚇了一跳，但左看右看，什么也沒(méi)發(fā)現(xiàn)。大家以為小萍在做夢(mèng)，就又回到床上?！　〉珡拇耍@個(gè)男人臉就纏上了小萍，每晚都出現(xiàn)，這個(gè)寢室的人再?zèng)]睡過(guò)好覺(jué)。后來(lái)，大家向?qū)W校反映這事，教務(wù)處的一個(gè)

32、主任告訴小萍和她的室友：“你們今晚回去睡，我?guī)讉€(gè)保衛(wèi)人員守在寢室外，一旦有情況，你們就叫我們。”　　夜晚來(lái)臨，小萍和室友們?cè)缭缟狭舜病＝虅?wù)主任和五六個(gè)保安，還有十幾個(gè)自告奮勇的男學(xué)生守在門外。兩點(diǎn)過(guò)了，小萍死死地盯著床上面的蚊帳。突然，蚊帳開(kāi)始往下沉了，又來(lái)啦！那個(gè)白色的男人臉盯著小萍笑?！皝?lái)啦！”小萍大叫一聲，門外的人一涌而入，可是什么也看不到?！霸诖皯裟莾骸介T口了，他要出去……”可是大家隨小萍手指的方向，什么也看不見(jiàn)，似乎只有

33、小萍能看到。“他的意思可能是要我跟他走?！毙∑颊f(shuō)。“那就跟著他?！苯虅?wù)主任說(shuō)?！　∮谑?，一大幫人簇?fù)碇∑汲隽藢嬍摇Ｐ∑几菑埬?，大家跟著小萍。一?huì)兒，走出校門，來(lái)到校外的一個(gè)爛水塘邊。那張臉對(duì)著小萍笑笑，一躍而入。“他跳進(jìn)去了廣小萍叫著。”馬上叫人抽干水塘。“教務(wù)主任吩咐。第二天，有關(guān)部門前來(lái)抽干了水塘，你猜發(fā)現(xiàn)了什么？一具男尸?！　≡瓉?lái)，幾個(gè)星期前，這所大學(xué)失蹤了一個(gè)男生，學(xué)校、公安人員四處尋找無(wú)果，想不到淹死在這里。后來(lái)，證實(shí)了