激活蛋白激酶a的活性環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶

1、第十一章 細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),Cell signal transduction,General process for transmembrane signal transduction,,,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) signal transduction system 第一信使 受體 第二信使 效應(yīng)蛋白 效應(yīng)蛋白,,,,,①胞外信號分子，也稱為第一

2、信使（first messenger），包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子;②細(xì)胞表面以及細(xì)胞內(nèi)部（指細(xì)胞核）能接受這些化學(xué)信號分子的受體；③受體將信號分子所攜帶的信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號分子，也稱為第二信使（second messenger），如cAMP、cGMP、Ca2＋等；④胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的各種復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。,組成要素：,胞外信號受體G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的下游信號體系信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)

3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同特點(diǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué),主要內(nèi)容,第一節(jié) 胞外信號,胞外信號的分類化學(xué)信號成員化學(xué)信號共同特點(diǎn),胞外信號的分類,胞外信號,化學(xué)信號,神經(jīng)遞質(zhì),物理信號：光、熱、電流等,局部化學(xué)介導(dǎo)因子,氣體分子,內(nèi)分泌激素,內(nèi)分泌,自分泌,旁分泌,,,產(chǎn)生及作用方式,作用距離,,,,,,1.神經(jīng)傳遞,2.內(nèi)分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.旁分泌,4.氣體分子（擴(kuò)散）,1.神經(jīng)傳遞,2.內(nèi)分泌,,,,,,,,,

4、,,化學(xué)信號成員自化學(xué)結(jié)構(gòu)看主要包括：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子、氨基酸、脂類、膽固醇衍生物等。,化學(xué)信號共同特點(diǎn)：特異性：只能與特定的受體結(jié)合高效性：幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，這一特性有賴于細(xì)胞的信號逐級放大系統(tǒng)可被滅活：完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞,第二節(jié) 受體,定義特點(diǎn)分類,定義,存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞核內(nèi)具有特定功能的蛋白質(zhì)，能接受外界信號并將這一信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系

5、列生物化學(xué)反應(yīng)，對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。,特點(diǎn),①特異性②飽和性③高度的親和力,受體分類細(xì)胞表面受體（cell surface receptor）細(xì)胞內(nèi)受體 （intracellular receptor）,細(xì)胞表面受體,離子通道偶聯(lián)受體 （ion-channel-linked –receptor）G蛋白偶聯(lián)受體 （G-protein- linked -receptor ）酶偶聯(lián)受體

6、 （enzyme-linked-receptor ）,配體閘門通道(ligand-gated ion channel)自身為離子通道的受體，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮性細(xì)胞，其分子信號為神經(jīng)遞質(zhì)。作用機(jī)制：神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體的結(jié)合而改變通道蛋白的構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道的開啟與關(guān)閉，改變質(zhì)膜的離子通透性，在瞬間將胞外化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號，繼而改變突觸后細(xì)胞的興奮性。,Chemical synapse,,乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模型,Three

7、 conformation of the acetylcholine receptor,乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模型,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,受體酪氨酸激酶(tyrosine kinase , trk)概念：位于膜上起受體作用的酪氨酸激酶，在化學(xué)信號的刺激下，激活后使底物蛋白上的酪氨酸殘基磷酸化。結(jié)構(gòu)：,朝向細(xì)胞外的部分稱為配體結(jié)合區(qū)，起受體的作用，與相應(yīng)的配體結(jié)

8、合； 越膜區(qū)由疏水氨基酸組成； 朝向細(xì)胞質(zhì)一側(cè)的部分稱為激酶活性區(qū)，具有酪氨酸激酶的活性。,當(dāng)配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變 化，使位于細(xì)胞質(zhì)部分的激酶活性區(qū)的酪氨酸殘 基發(fā)生自體磷酸化（autophosphorylation），激活 下游的蛋白質(zhì)，可進(jìn)一步催化細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué) 反應(yīng)，從而把細(xì)胞外的信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。,Receptor Tyrosine Kinases,此類受

9、體的配體主要有：胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。,G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor)類型：包括激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、光激活受體、嗅覺有關(guān)受體等結(jié)構(gòu)：1條多肽鏈，7次跨膜蛋白,G-protein linked receptor,胞外,胞內(nèi),由一條多肽鏈組成，含有7個(gè)跨膜α-螺旋區(qū)域；氨基末端朝向胞外，有4個(gè)胞外區(qū)，羧基末端朝向胞質(zhì)，有4個(gè)胞內(nèi)區(qū)；氨基末端有一些糖基化位

10、點(diǎn)，胞內(nèi)的第三個(gè)袢及羧基末端各有一個(gè)磷酸化位點(diǎn)。,作用機(jī)制：胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，與相應(yīng)配體結(jié)合后，觸發(fā)受體蛋白的構(gòu)象改變，后者再進(jìn)一步調(diào)節(jié)G蛋白的活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。,胞內(nèi)受體分為胞漿受體和核受體。配體主要是甾體類激素、甲狀腺激素、維生素D等。,甾類激素,受體是胞內(nèi)激素激活的基因調(diào)控蛋白。受體與配體（如皮質(zhì)醇）結(jié)合，使抑制性蛋白與受體分離，暴露與DNA的結(jié)合位點(diǎn)。 受體結(jié)合的序列

11、是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子。,第三節(jié) G蛋白,概念結(jié)構(gòu)分類作用機(jī)制,又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide-binding protein）指的是在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中與受體偶聯(lián)的鳥苷酸結(jié)合蛋白。,G蛋白（G protein）概念：,,Martin Gilman,Alfred G. Gilman,※G蛋白結(jié)構(gòu)特征： 由α、β、γ3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異三聚體； α具有結(jié)合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性；

12、本身的構(gòu)象改變可進(jìn)一步激活效應(yīng)蛋白，從而把胞外信號傳到胞內(nèi)。,G蛋白異三聚體的分子結(jié)構(gòu),※,G蛋白作用機(jī)制,G蛋白α亞基的分類,第四節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的下游信號體系,G蛋白偶聯(lián)受體激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控離子通道G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C (PKC)G蛋白偶聯(lián)受體激活基因轉(zhuǎn)錄,cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,當(dāng)一個(gè)特定的荷爾蒙或神經(jīng)遞質(zhì)（比如腎上 腺素）結(jié)合到受體上后，受體被激活。受體 的分子

13、形狀改變了，它得以結(jié)合到G蛋白上。 這導(dǎo)致了G蛋白釋放GDP并和GTP結(jié)合。 GTP引發(fā)了一系列變形反應(yīng)，G蛋白因此分裂 成兩部分。,作用過程,α亞基成為自由亞基，和結(jié)合在它上面的 GTP一起沿著細(xì)胞膜移動(dòng)并最終和腺苷酸 環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)結(jié)合, AC 被激活?；钴S的AC生產(chǎn)出大量可以在細(xì)胞 內(nèi)傳遞信息的環(huán)腺苷酸（cAMP）。 同時(shí)結(jié)合在α亞基上的GTP

14、將變成GDP， G蛋白將回到不活躍狀態(tài)。,GTP-binding regulatory protein,這個(gè)過程最大的優(yōu)點(diǎn)在于信號被放大了。這個(gè)信息傳遞鏈可以指示出，單個(gè)分子可以因此誘生大量的環(huán)腺苷酸分子。通過和一個(gè)酶形成聯(lián)盟，一個(gè)胞外的弱信號可以在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成強(qiáng)信號。,優(yōu)點(diǎn),信號分子,受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,ATPcAMP,A激酶(PKA),ProPro-p,生理功能調(diào)節(jié),,,,,,,,,,,,cAMP

15、信號途徑,通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的濃度，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號。主要組分： ①受體：Rs、Ri ②G蛋白：Gs、Gi,③腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,④蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。,cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的

16、活性。,⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，終止信號。,Degredation of cAMP,cAMP信號途徑可表示為：激素→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene

17、transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5'TGACGTCA3',腎上腺素,,,,,,,,,毒蕈堿（M）型乙酰膽堿受體通過Gi蛋白誘導(dǎo)相關(guān)K＋通道的開放,G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控離子通道,G蛋白受體激活PKC，調(diào)節(jié)Ca2+的釋放,磷脂酶C,二磷酸酯酰肌醇,甘油二酯,三磷酸肌醇,磷脂酰肌醇途徑,,,,,,,,,,,,Tubby轉(zhuǎn)錄因子的激活

18、與釋放,G蛋白受體激活基因轉(zhuǎn)錄,第五節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),胞外信號分子可引起細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)胞外信號刺激增殖細(xì)胞合成新的蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可決定細(xì)胞分化的方向細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激發(fā)細(xì)胞凋亡,第六節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同特點(diǎn),蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活的共同機(jī)制,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的各個(gè)反應(yīng)相關(guān)銜接而形成級聯(lián)式反應(yīng),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有通用性與特異性,胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互交叉,蛋白質(zhì)的磷酸

19、化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活的共同機(jī)制,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的各個(gè)反應(yīng)相關(guān)銜接而形成級聯(lián)式反應(yīng),細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化可以引起級聯(lián)（cascade）反應(yīng)，即催化某一步反應(yīng)的蛋白質(zhì)由上一步反應(yīng)的產(chǎn)物激活或抑制。 對細(xì)胞至少有兩方面好處： ①一系列酶促反應(yīng)僅通過單一種類的化學(xué)分子便可以加以調(diào)節(jié)； ②使信號得到逐漸放大。,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有通用性與特異性,通用性，是指同一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可在細(xì)胞的多種功能效應(yīng)中發(fā)揮作用，

20、如cAMP途徑不僅可介導(dǎo)胞外信號對細(xì)胞的生長分化產(chǎn)生效應(yīng)，也可在物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方面起作用 特異性，其產(chǎn)生基礎(chǔ)首先是受體的特異性，如生長因子受體的TPK活性，能在生長因子刺激的細(xì)胞增殖中起獨(dú)特作用。,胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互交叉,每一種受體被活化后通常導(dǎo)致多種第二信使的生成； 另一方面，不同種類的受體也可以刺激或抑制產(chǎn)生同一種第二信使， 使得個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間可相互交叉及影響，形成復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)。,第七節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)

21、學(xué),細(xì)胞外信號分子異常受體的缺陷G蛋白功能異常蛋白激酶功能異常,一、細(xì)胞外信號分子異常：過多,谷氨酸↑門冬氨酸↑,,NMDA R,,鈣內(nèi)流,,癜癇神經(jīng)退行性疾病,,細(xì)胞外信號分子異常：缺乏,胰島?細(xì)胞受損,,胰島素↓,,高血糖,,糖尿病(Ⅰ型),受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。,二 、受體異常與疾病,,受體

22、異常與疾病,,1. 遺傳性胰島素抵抗糖尿病,受體合成障礙受體向胞膜運(yùn)輸受阻受體與胰島素親和力降低受體活性降低受體降低加快,胰島素受體基因突變,,,靶細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低(Ⅱ型糖尿病),2.家族性腎性尿崩癥,因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。,性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低,ADH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),Gs,ADH,編碼V2受體的基因突變,,多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平

23、無降低,3. 自身免疫性甲狀腺病,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,刺激性抗體,,刺激性抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,因存在抗