藥動學(xué)灰黃霉素能有效地抑制毛癬菌屬

1、第四節(jié) 抗真菌藥,多烯類抗生素,治療真菌感染的藥物,咪唑類,非烯類抗生素,,克霉唑、益康唑,灰黃霉素,內(nèi)服后主要在小腸，尤其是十二指腸段吸收，空腸、回腸及胃也有少量吸收。吸收量與此藥顆粒的粗細(xì)有關(guān)。吸收后廣泛分布于全身各組織，以皮膚、肝臟、脂肪和肌肉的含量較高。在皮膚中，本品與病變組織有一定親和力，可貯存于角質(zhì)層并與毛囊、趾甲、爪的角蛋白相結(jié)合而發(fā)揮抗真菌作用，能阻止真菌的繼續(xù)侵入。由于不能立即殺菌，故對已感染的病灶無控

2、制作用，必須持續(xù)用藥直到受感染的角質(zhì)層完全為健康組織所代替為止。已吸收的灰黃霉素主要在肝內(nèi)被破壞，少量經(jīng)尿和乳汁排泄，未吸收的藥物則隨糞排出。,藥動學(xué),灰黃霉素能有效地抑制毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬等皮膚真菌的生長。對它們引起的真菌性皮膚病如家畜錢癬(脫毛癬)有防治功效。本品的作用機(jī)理是：鳥嘌呤是合成核酸的主要物質(zhì)之一，此藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與鳥嘌呤相類似，能競爭地抑制和阻止鳥嘌呤進(jìn)入DNA，從而阻礙了真菌細(xì)胞的DNA合成

3、，從而抑制其生長?；尹S霉素作用于敏感真菌后，可導(dǎo)致菌絲腫脹和氣球樣變，細(xì)胞壁喪失其完整性，胞漿膜則近乎消失，生長停止。敏感菌株對本品能產(chǎn)生耐藥性。,作用與臨床應(yīng)用,此藥以內(nèi)服為主，外用其溶液，由于不易透入皮膚，難以奏效。在用藥期間必須加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，改善衛(wèi)生條件，用能殺真菌的消毒藥液（有人推薦用含2%甲醛溶液、1%硫酸銅和0.25%氫氧化鈉的溶液）定期消毒環(huán)境、用具等，杜絕其傳播擴(kuò)散。（1）動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本品毒性很低。用十

4、倍治療量給犢、馬、貓連用三周，未見顯的病理變化。（2）大劑量本品對胚胎有毒性及致突變作用，妊娠動物禁用。（3）在15℃-30℃下密閉避光處保存。,注意,（1）苯巴比妥可降低或完全抑制其抗真菌作用。（2）維生素B6可使其代謝滅活加速，甚至喪失療效。（3）維生素E可促進(jìn)灰黃霉素吸收，使療效增強(qiáng)2倍。（4）可加快異煙肼毒性代謝物的形成而增加其肝毒性作用。,藥物相互作用,兩性霉素B,本品是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提出的多烯類抗生素，含

5、A、B二種成分，由于B的作用較強(qiáng)，故只選此種應(yīng)用臨床，稱為二性霉素B。1974年我國自江西廬山的土壤中分離出放線菌產(chǎn)生的廬山霉素經(jīng)鑒定，與二性霉素B系相同物質(zhì)。,來源,本品內(nèi)服吸收少而不穩(wěn)定，僅能用于腸道真菌感染。肌內(nèi)注射也吸收不良，治療深部真菌感染的主要給藥途徑是靜脈注射。大部分（90%~95%）與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合。分布較廣泛，但不易進(jìn)入胰臟、肌肉、骨、體液、胸膜、心包、滑液、腹膜和腦脊液，但炎癥時可進(jìn)入胸腔和關(guān)節(jié)腔。本

6、品代謝途徑不明，但組織半衰期長達(dá)15天。停藥后7周，仍能在尿中檢測到兩性霉素B。大部分由腎緩慢消除排出。,藥動學(xué),本品為抗深部真菌感染藥，通常為廣譜抑真菌藥，劑量增加可成殺真菌藥。對本品敏感的真菌有莢膜組織胞漿菌、隱球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑曲霉菌等。在體內(nèi)兩性霉素對某些原蟲如阿米巴蟲也有效。真菌如部分曲霉菌、癬菌可對本品產(chǎn)生耐藥，但不嚴(yán)重。兩性霉素B可與細(xì)胞膜上固醇絡(luò)合，改變膜的通透性，使胞內(nèi)鉀離子和其

7、他內(nèi)容物滲漏而產(chǎn)生抑菌作用。由于細(xì)菌和立克次氏體細(xì)胞膜上不含固醇，故兩性霉素B無效。哺乳動物細(xì)胞膜也含固醇（主要是膽固醇和麥角固醇），盡管兩性霉素B對它們結(jié)合較弱，但它對人及哺乳動物毒性比較大。,藥效學(xué),臨床上主要用于上述敏感菌的深部感染，如組織胞漿菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病，對曲霉病和毛霉病亦有一定療效。,用途,（1）本品與氨基糖苷類抗生素、多黏菌素等腎毒性藥物同時使用可增加腎毒性。（2）咪唑類抗真菌藥（克霉唑

8、、咪康唑、酮康唑）與兩性霉素B聯(lián)用會產(chǎn)生拮抗作用。（3）避免同時使用其他抗生素，以免加重深部霉菌感染而影響本藥療效。（4）本品與頭孢噻吩鈉、氯化琥珀膽堿、氯筒箭毒堿等使用時可降效。（5）本品不可與硫酸鎂同時使用。,藥物相互作用,（1）內(nèi)服毒性小，靜脈注射毒性大。最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是損害腎臟。呈劑量依賴性，血尿氮和非蛋白氮升高，出現(xiàn)柱形尿、蛋白尿，同時可引起發(fā)熱、惡心、嘔吐、厭食等。（2）靜脈注射時配合解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥

9、和生理量的腎上腺皮質(zhì)激素可減輕毒性反應(yīng)。（3）不可與氨基糖苷類、磺胺類藥物合用，以免增加腎毒性。（4）本品應(yīng)在15℃以下嚴(yán)格避光保存。配制溶液應(yīng)立即使用，24h內(nèi)用完。（5）兩性霉素B粉針臨用前使用注射用水溶解，用生理鹽水溶解時易析出沉淀，用5%葡萄糖注射液稀釋成0.1%注射液后注入，其pH值不得低于4.2。,注意,制霉菌素,屬廣譜抗真菌的多烯類抗真菌藥，作用及作用機(jī)理與兩性霉素B相似。對念珠菌屬真菌作用顯著，對曲霉菌、

10、毛癬菌、表皮癬菌、小孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌也有效。本品內(nèi)服不易吸收，幾乎全部由糞便排出，而靜脈注射、肌內(nèi)注射毒性大，局部用藥也不被皮膚、黏膜吸收。因此，對全身性真菌感染無效。,藥理,主要用于內(nèi)服治療消化道真菌感染或外用于表面皮膚真菌感染。如牛的真菌性胃炎、雞和火雞嗉囊真菌病等，對曲霉菌、毛霉菌引起的乳腺炎，乳管灌注也有效。對煙曲霉引起的雛雞肺炎，噴霧吸入也有效。本品也用于長期服用廣譜抗生素所致的真菌性二重感

11、染。,（1）用量過大時，可引起嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)。（2）制霉菌素片劑、混懸劑應(yīng)密閉保存于15℃~30℃環(huán)境中。（3）個別動物可出現(xiàn)過敏反應(yīng)。,注意,克霉唑,又稱抗真菌1號或三苯甲咪唑，為白色或微黃色的結(jié)晶性粉末；在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。,性狀,本品為廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌類的作用與灰黃霉素相似，對深部（內(nèi)臟）真菌的作用類似兩性霉素B。對表皮癬菌、毛癬菌、曲霉菌、念珠菌有較好的作用，對皮炎芽生菌、組

12、織胞漿菌、球孢子菌也有一定的作用。本品為抑菌劑，毒性小，各種真菌不易產(chǎn)生耐藥性。此外對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、變形桿菌及沙門氏桿菌也有抗菌活性。本品內(nèi)服可吸收，單胃動物約4h可達(dá)血峰濃度。體內(nèi)分布廣，在肝、脂肪中濃度高。主要在肝內(nèi)代謝，大部分經(jīng)膽汁排出，少量經(jīng)腎臟由尿排出。局部用藥不吸收。,藥理,（1）長期大劑量使用，可見肝功能不良反應(yīng)，停用后可恢復(fù)。（2）弱堿性環(huán)境中抗菌效果好，酸性介質(zhì)中則緩慢水解失效。（3）

13、內(nèi)服對胃腸道有刺激性。,注意,內(nèi)服適用于治療各種深部真菌感染，如肺、子宮、胃的真菌感染，煙曲霉菌病、白色念珠菌病、球孢子菌病和真菌性敗血癥等?？刂茋?yán)重感染宜與兩性霉素B合用。外用治療各種淺表真菌病也有顯著療效。,用途,酮康唑,本品為人工合成的廣譜抗真菌藥。在常用劑量下為抑真菌藥，大劑量長時間應(yīng)用可變?yōu)闅⒄婢帯﹄[球菌、著色真菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、毛發(fā)癬菌均具有抗菌活性，大劑量對曲霉菌、孢子絲菌也有作

14、用，白色念珠菌對本品耐藥。此外，在體外，酮康唑?qū)瘘S色葡萄球菌、放線菌、腸球菌等革蘭氏陽性菌也有抗菌活性。內(nèi)服吸收良好，吸收后可分布到膽管、唾液、尿液和腦脊液，有腦膜炎時，腦中濃度上升。肝、腎上腺、腦垂體中濃度最高，其次為腎、肺、膀胱、骨髓和心肌。血中酮康唑有84%與血漿蛋白結(jié)合，可以通過胎盤。在肝中被代謝為幾種無活性的代謝物，主要經(jīng)膽管由糞便排出，部分經(jīng)腎由尿排出，尿中原形藥占總劑量的2%~4%。,藥理,（1）酮康唑可

15、降低潑尼松龍和甲潑尼松龍的體內(nèi)消除和代謝達(dá)60%，聯(lián)用時應(yīng)減少皮質(zhì)激素用量。（2）抗酸藥（氫氧化鋁、鈣、鎂等）可降低酮康唑在胃腸道的吸收達(dá)60%，酸性條件下酮康唑吸收增加5%。（3）苯妥英鈉，苯巴比妥可使酮康唑的血藥濃度降低，必要時應(yīng)增加酮康唑用量。（4）利福平和異煙肼可使酮康唑的血藥濃度降低50%~90%。酮康唑可使利福平的血藥濃度降低50%，兩藥如果間隔12h服用則沒有這種影響。（5）抗膽堿藥可抑制胃酸分泌，減少

16、酮康唑吸收。,藥物相互作用,（1）本品有肝臟毒性，肝功能不良動物慎用。（2）本品具胚胎毒性，懷孕動物禁用。（3）常伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀。（4）勿與抗酸藥、抗膽堿藥和H2受體阻斷藥合用。,注意,主要用于犬、貓和其他動物的敏感菌的感染。,用途,氟康唑,用于淺表、深部敏感真菌的感染。主要用于犬、貓念珠菌和隱球菌病的治療。,用途,（1）本品以原形從腎臟排出，腎功能障礙者應(yīng)注意調(diào)整劑量。（2）本品不良反應(yīng)發(fā)生率為10%左右，主要

17、以消化系統(tǒng)癥狀為主，如惡心、腹痛、腹瀉，其次是皮疹。（3）本品應(yīng)室溫或冷藏保存，避免冰凍，藥液發(fā)生渾濁、沉淀時不可使用。（4）氟康唑雖然在配伍中不同苯妥英發(fā)生理化變化，但在體內(nèi)可引起苯妥英血藥濃度迅速升高，故同用時應(yīng)降低苯妥英的用量。,注意,第五節(jié) 抗病毒藥,關(guān)于病毒的起源，目前主要有兩種學(xué)說：1、退化性寄生物學(xué)說：認(rèn)為，病毒起源于逐漸喪失了細(xì)胞本身的一些生物學(xué)特性，而漸漸增加了緊密依賴宿主細(xì)胞功能的一類專性細(xì)胞內(nèi)寄

18、生的生物類群。2、亞細(xì)胞分子說：認(rèn)為病毒是一類亞細(xì)胞分子，是生命進(jìn)化過程中的一個分支，能夠自我復(fù)制。,（一）、病毒的起源及進(jìn)化,病毒粒子是由核酸及衣殼構(gòu)成。某些病毒的衣殼外還有一層囊膜，而其它的則無囊膜、呈裸露狀態(tài)。1、核酸包被在衣殼內(nèi)部，其直徑約為20~25Å。無核酸的病毒粒子稱為空病毒粒子或不完全病毒粒子。2、衣殼是包圍核酸基因組的蛋白質(zhì)外殼。衣殼同包圍它的核酸一起稱為核衣殼。衣殼是由病毒的形態(tài)學(xué)亞單位—?dú)?/p>

19、粒以非共價鍵結(jié)合在一起構(gòu)成的。多數(shù)病毒只有一層衣殼，但呼腸孤病毒有兩層衣殼，衣殼是具有保護(hù)核酸、參與病毒粒子與易感細(xì)胞接觸以及構(gòu)成病毒粒子的對稱性的基礎(chǔ)物質(zhì)。3、囊膜主要來源于病毒宿主細(xì)胞膜，而皰疹病毒的囊膜來源于核膜，分為三層，內(nèi)層為內(nèi)膜蛋白質(zhì)，具有病毒特異性；中間雙層脂膜有病毒宿主細(xì)胞膜衍生；外層為囊膜纖突，主要成分是糖蛋白，具有病毒特異性。,（二）、病毒結(jié)構(gòu),1、核酸：病毒僅含DNA或RNA核酸中的一種，所有DN

20、A病毒除了細(xì)小病毒外都是雙鏈，都是單一分子，呈線形或環(huán)形。RNA病毒除了呼腸孤病毒有雙鏈之外，都是單鏈。2、蛋白質(zhì)：是病毒粒子的主要成分，約占50%~70%，分為結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和酶蛋白質(zhì)。3、脂類和碳水化合物，僅囊膜中含有，除了痘病毒外。其它病毒的脂類和碳水化合物常來源于宿主細(xì)胞。碳水化合物是囊膜纖突上糖蛋白的主要成分。,（三）、病毒的化學(xué)組成,1、熱敏感性。2、耐低溫。3、對PH值的敏感性。4、脂溶性。5、紫外線滅活

21、。6、化學(xué)滅活作用。7、血細(xì)胞凝集作用。,（四）、病毒的特性,Ⅰ、DNA病毒1、腺病毒科：犬傳染性肝炎病毒。2、細(xì)小病毒科：⑴、牛、犬、豬、兔細(xì)小病毒；⑵、水貂阿留申病病毒。3、皰疹病毒科：⑴、禽傳染性喉氣管炎病毒；⑵、馬立克氏病病毒；⑶、豬偽狂犬病病毒，⑷、雞傳染性喉氣管炎病毒，⑸、犬氣管支氣管炎病毒。4、虹色病毒科：非洲豬瘟病毒5、痘病毒科：牛、馬、豬、兔、禽痘病毒（兔瘟）。,（五）、常見病毒的種屬歸類,

22、Ⅱ、RNA病毒：1、微核糖核酸病毒科：⑴、口蹄疫病毒，⑵、豬水泡病病毒。2、嵌杯樣病毒科：水皰疹病毒3、披蓋病毒科：⑴、日本腦炎病毒，⑵、豬瘟病毒，；4、呼腸孤病毒科：⑴、藍(lán)舌病毒，⑵、牛、豬、禽輪狀病毒，⑶、雞病毒性關(guān)節(jié)炎病毒，⑷、傳染性囊病病毒。5、日冕形病毒科：⑴、禽傳染性支氣管炎病毒，⑵、豬傳染性胃腸炎病毒。6、正粘病毒科：馬、豬、禽流感病毒（雞瘟病毒）。7、副粘病毒科：⑴、雞新城疫病毒，⑵、馬、牛、犬、禽副

23、流感病毒，⑶、犬瘟熱病毒。8、彈狀病毒科：⑴、狂犬病病毒、⑵、水泡性口膜炎病毒9、反轉(zhuǎn)錄病毒科：⑴、雞白血病病毒，⑵、馬傳染性貧血病毒,常用的抗病毒藥有阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）、金剛烷胺、病毒靈、病毒唑以及一些中草藥（黃連、板藍(lán)根、大青葉、魚腥草、金銀花、穿心蓮等等）。這些藥物獸醫(yī)臨床應(yīng)用不多，更缺乏較正規(guī)、系統(tǒng)的研究材料，目前對其在獸醫(yī)臨床的作用、用途與用量不能作出全面的介紹和評價，只能對其作用特點(diǎn)和某些動物試用情況做簡要闡

24、述。 對于病毒性疾病的治療應(yīng)注意以下幾個方面：1、病毒性疾病重在預(yù)防，治療只是補(bǔ)救措施，有些疾病不主張藥物治療，如雞馬立克、口蹄疫等傳染病應(yīng)采取撲滅措施。2、對病毒性疾病在應(yīng)用抗病毒藥的同時，應(yīng)配伍對癥治療，降低因癥狀導(dǎo)致的畜禽死亡。3、對病毒性疾病在應(yīng)用抗病毒藥的同時，還應(yīng)注意細(xì)菌、支原體等并發(fā)感染，所以應(yīng)同時應(yīng)用抗菌藥。,（六）、抗病毒藥物,利巴韋林,本品又稱三氮唑核苷或病毒唑，為鳥苷類化合物。系白色結(jié)晶性粉

25、末。在水中易溶。,性狀,本品對RNA病毒和DNA病毒具廣譜抗病毒活性，體外有抑制痘苗病毒、流感病毒、副流感病毒、環(huán)狀病毒（如藍(lán)舌病病毒）皰疹病毒（如牛鼻氣管炎病病毒）、新城疫病毒、水泡性口炎病毒、輪狀病毒和貓嵌杯樣病毒的作用。本品進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，競爭性抑制病毒合成酶，從而使細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸減少，損害病毒RNA和蛋白質(zhì)合成，使病毒的復(fù)制受阻。對呼吸道合胞體病毒也可能具有免疫作用。,藥理,臨床常用于禽流感、乙型

26、腦炎、禽痘、傳染性支氣管炎、病毒性腹瀉、皰疹性口炎等多種病毒性疾病。,用途,（1）病毒唑加頭孢唑林、青霉素或慶大霉素聯(lián)合輸液均出現(xiàn)不良反應(yīng)。但分開靜脈滴注則均無不良反應(yīng)。（2）據(jù)報道，病毒唑與白霉素聯(lián)合輸液可致抽搐。（3）一般可見食欲減退、胃部不適、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道功能紊亂。（4）本品有較強(qiáng)的致畸作用，種雞產(chǎn)蛋期間禁用。,注意,金剛烷胺,金剛烷胺是人工合成的飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物。其鹽酸鹽為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。

27、在水中或乙醇中易溶。,性狀,本品為窄譜抗病毒藥。對某些RNA病毒（黏病毒、副黏病毒、被蓋病毒）有干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒脫殼及其核酸釋出等作用。能特異性地抑制甲型流感病毒，對豬傳染性胃腸炎病毒有抑制作用，對其敏感株有明顯的化學(xué)預(yù)防效應(yīng)。但在體外和臨床應(yīng)用期間均可誘導(dǎo)耐藥毒株的產(chǎn)生。本品的抗病毒作用無宿主特異性。動物試驗(yàn)有致畸胎作用。主要用于甲型流感的防治。在防治禽流感、豬傳染性胃腸炎時與抗菌藥合用，可控制繼發(fā)細(xì)菌感染并

28、可提高療效。,藥理,嗎啉胍,本品為廣譜抗病毒藥，通過抑制RNA聚合酶和蛋白的合成，對多種病毒增殖期的各個環(huán)節(jié)都起抑制作用，但對游離病毒顆粒無直接作用。對流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞體病毒等RNA型病毒有作用，對DNA型某些腺病毒、雞馬立克氏病毒也有一定的抑制作用。主要用于流感、病毒性支氣管炎、水痘皰疹等疾病的防治。對雞傳染性支氣管炎、雞傳染性喉氣管炎、雞痘、禽流感等的防治，與抗菌藥合用，可控制繼發(fā)細(xì)菌感染并可提

29、高療效。,藥理,又稱病毒靈，為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，在水中易溶，乙醇中微溶。,性狀,阿昔洛韋,本品又稱無環(huán)鳥苷，為去氧鳥苷類化合物。白色結(jié)晶性粉末，在水中極微溶解，其鈉鹽易溶于水。,性狀,本品體外對DNA病毒如單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、細(xì)胞巨化病毒等有抑制作用，對Ⅰ型單純皰疹病毒的效應(yīng)比阿糖腺苷強(qiáng)100倍，比碘苷強(qiáng)10倍。能干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制，也可在DNA多聚酶作用下與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA

30、鏈的延伸中斷。已發(fā)現(xiàn)偽狂犬病毒和牛傳染性鼻氣管炎病毒對本品不敏感。本品安全性廣，對皰疹病毒的毒性比對脊椎動物細(xì)胞大300 ~ 3000倍。可試用于禽和貓的皰疹病毒感染。,藥理,人醫(yī)臨床用于防治單純皰疹病毒的皮膚或黏膜感染。獸醫(yī)上曾試治貓皰疹病毒Ⅰ型引起的貓眼部和呼吸道疾病，效果可疑。對馬皰疹病毒引起的結(jié)膜炎和角膜炎較為有效，癥狀在幾天內(nèi)可見緩解。,用途,（1）本品溶于濃度超過10%的葡萄糖溶液中，溶液會變成藍(lán)色，但不影響藥

31、物活性。（2）靜脈滴注給藥時，充分水化，給藥時間不少于1h，快速滴入易發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉積。（3）嚴(yán)重肝、腎功能不全者，使用本品應(yīng)減量。,注意,（1）本品同氨基糖苷類藥物、兩性霉素B及其他腎毒性藥物合用，發(fā)生腎功能損害的危險加大。（2）本品同干擾素、阿糖腺苷、免疫增強(qiáng)劑、糖皮質(zhì)激素、酮康唑、二羥氧甲基鳥嘌呤、齊多夫定等藥伍用可產(chǎn)生協(xié)同作用，但應(yīng)注意毒性反應(yīng)。（3）本品與哌替啶聯(lián)合使用可發(fā)生哌替啶中毒。（4）本品與丙