乳腺癌抗her耐藥新機(jī)制及對(duì)策邱福銘2016

1、HER-2+乳腺癌的靶向治療 ——赫賽汀治療耐藥機(jī)制及對(duì)策,浙醫(yī)二院腫瘤內(nèi)科 邱福銘2016.09.25 合肥,匯報(bào)提綱,HER信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的增殖,HER2的發(fā)現(xiàn)到乳腺癌的轉(zhuǎn)化治療,發(fā)現(xiàn)HER2/neu 基因1,1984,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Nat

2、l Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364?366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Ac

3、ad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,1st Line Trastuzumab for MBC (2000),曲妥珠單抗用于MBC一線治療（2001）,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.,曲妥珠單抗改變HER2+BC患者預(yù)后,Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8,MD Anderso

4、n數(shù)據(jù)庫(kù),第一個(gè)術(shù)后輔助III期臨床研究--HERA,Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.,,第一個(gè)術(shù)后輔助III期臨床研究：HERA中位隨訪10年,曲妥珠單抗輔助治療1年, 中位隨訪10年顯示10年DFS達(dá)69.%，DFS獲益6.8%，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%曲妥珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似(10年DFS: 69

5、.3% vs. 68.5%),Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,赫賽汀原發(fā)耐藥(Trastuzumab Resistance)定義為：赫賽汀一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌后3個(gè)月內(nèi)或在治療8-12周進(jìn)行首次影像學(xué)評(píng)估時(shí)進(jìn)展;赫賽汀輔助治療中或后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;赫賽汀獲得性耐藥(Trastuzumab Refractory )定義為：含赫賽汀方案首次影像學(xué)評(píng)估時(shí)初始獲得疾

6、病緩解或穩(wěn)定，但二線或后線治療后疾病進(jìn)展;赫賽汀輔助治療12個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;,赫賽汀耐藥的定義,WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.,曲妥珠單抗的作用機(jī)制,J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.,耐藥機(jī)制,,,,,,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,匯報(bào)

7、提綱,HER信號(hào)通路的不完全阻斷,Her2仍可與其他家族成員形成二聚體激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)增殖。,EGF100151：曲妥珠失敗后治療：拉帕替尼+希羅達(dá),Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43,,,拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于曲妥珠單抗

8、進(jìn)展后的治療； ——提高了PFS，但OS不獲益；,拉帕替尼可能對(duì)p95HER2表達(dá)的乳腺癌更具優(yōu)勢(shì),Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.,EMILIA: T-DM1顯著延長(zhǎng)PFS、OS,分層因素：研究區(qū)域、既往針

9、對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化療次數(shù)、內(nèi)臟疾病主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立評(píng)審)、OS、安全性關(guān)鍵的次要終點(diǎn)：PFS (研究者評(píng)估)、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、至癥狀進(jìn)展時(shí)間,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.,EMILIA: T-DM1顯著延長(zhǎng)PFS、OS,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.,Pert

10、uzumab：抑制HER2與HER3的結(jié)合,Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.,HER3 缺乏有功能的激酶結(jié)構(gòu)域，但在C末端有6個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，故HER2–HER3 是活性最強(qiáng)的二聚體；,J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138-44.,,,Pertuzumab聯(lián)合T用于T治療期間進(jìn)展的mBC的II期研究,CLEOPATRA Study,Baselga

11、 J et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19.,CLEOPATRA: 一線加用Pertu可顯著延長(zhǎng)OS,J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7.,,,Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制劑,Diarrhea was reported for 85% of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 t

12、o 4 for 30% of patients),Neratinib與lapatinib+希羅達(dá)的非劣性II期臨床,Martin M, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3763-72.,,,Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33.,Neratinib+希羅達(dá)用于赫賽汀耐藥BC的I/II期研究,,,NEFERT-T:來那替尼

13、未能證明晚期一線PFS優(yōu)于曲妥珠單抗,Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14.Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610),Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.,Afatinib: EGFR/HER

14、2不可逆抑制劑,Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.,Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.,OS: 19.6m vs. 28.6m,PFS: 5.5 m vs. 5.6m,LUX Breast 1: Afatinib顯著縮短OS,HERMINE研究：進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗,H=曲妥珠單抗,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:7

15、99-809.,主要終點(diǎn)：曲妥珠單抗治療持續(xù)時(shí)間；次要終點(diǎn)：與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療、停止曲妥珠單抗治療的發(fā)生率和原因、至進(jìn)展時(shí)間(TTP)、疾病進(jìn)展部位、總生存(OS)及心臟安全性；,自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),*從疾病進(jìn)展開始計(jì)算；中位隨訪24.1個(gè)月,自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.,一線治

16、療后進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗治療可顯著延長(zhǎng)OS,自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),*從疾病進(jìn)展開始計(jì)算；中位隨訪24.1個(gè)月,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.,德國(guó)前瞻性觀察研究：一線治療進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗治療,Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.,繼續(xù)曲妥珠單抗方案顯著延長(zhǎng)患者OS,Jackisch C, et al. Breast.

17、 2014;23(5):603-8.,GBG-26: 曲妥珠失敗后治療：曲妥珠+卡培他濱,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006.von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.,繼續(xù)使用曲妥珠單抗也能獲益（比如聯(lián)合卡培他濱）； ——提高了PFS，但OS不獲益；,

18、HX vs. X: 5.6m vs 8.2m,HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m,小 結(jié),匯報(bào)提綱,阻斷HER2下游信號(hào)通路,,Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.,BKM120聯(lián)合赫賽汀用于耐藥乳腺癌的研究,The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD ≥6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/

19、day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD ≥24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).,,PIK3CA突變降低新輔助化療pCR率,Schneeweiss A et al. A

20、nn Oncol. 2013;24:2278-84.,Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20.,Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.,阻斷HER2下游信號(hào)通路,,,BOLERO-3: EVE延長(zhǎng)赫賽汀耐藥BC的PFS,聯(lián)合方案的毒副作用顯著增加；,PIK3CA,PTEN,PI3K狀態(tài)

21、,PI3K活化的患者EVE獲益顯著,PIK3CA activating mutations and PTEN loss were reported in 30% and 16% of BOLERO-1 samples and in 32% and 12% of BOLERO-3 samples.,Andre F, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2115-24.,阻斷HER2下游信號(hào)通路,

22、,CDK4/6是目前研究的熱點(diǎn),https://clinicaltrials.gov/,Mechanism of Resistance (1) – Upregulation of Intracellular Signaling,匯報(bào)提綱,Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.,ADCC效應(yīng)是曲妥珠單抗抗瘤活性的主要機(jī)制之一,針對(duì)HER2的疫苗E75 (nelipepimut-S),Nelipepi

23、mut-S可顯著降低高危乳腺癌的復(fù)發(fā),Ann Oncol. 2014 Sep;25(9):1735-42.,Miller K et al. BMC Cancer. 2016 Jun 3;16:352.,MM-302:靶向HER2的脂質(zhì)體阿霉素,MM302用于多線抗HER2失敗治療的I期研究,LoRusso P et al. AACR 2015,MM302用于多線抗HER2失敗治療的I期研究,LoRusso P et al. AACR

24、 2015,MM302用于多線抗HER2失敗治療的I期研究,LoRusso P et al. AACR 2015,HERMIONE:MM302用于多線抗HER2失敗的治療,Miller K et al. BMC Cancer. 2016 Jun 3;16:352.,HERMIONE:MM302用于多線抗HER2失敗的治療,Miller K et al. BMC Cancer. 2016 Jun 3;16:352.,免疫檢查點(diǎn)抗體用于赫

25、賽汀耐藥HER2陽性乳腺癌的研究,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,JAVELIN: Avelumab用于晚期乳腺癌治療,Dirix L, et al. SABCS 2015,,ER信號(hào)通路作為抗HER2治療的逃逸通路,,調(diào)控一些增殖相關(guān)基因如IGF1R, cyclin D1, bcl-2, VEGF-R, HER家族受體等表達(dá)；,增加細(xì)胞內(nèi)單磷酸腺苷以及其他

26、第二信使的濃度；,內(nèi)分泌治療與抗HER2治療的III 臨床研究,促紅素通過活化Src及失活PTEN拮抗抗HER2治療,Cancer Cell. 2010 Nov 16;18(5):423-35.,Tip：抗HER2治療以及輔助化療期間盡量避免促紅素治療,,,,,,,中國(guó)指南對(duì)赫賽汀進(jìn)展后治療推薦,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版),由于T-DM1和帕妥珠單抗在我國(guó)仍未上市，因此，我國(guó)指南推薦的進(jìn)展后策略與國(guó)外指南略有不同。,

27、,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國(guó)癌癥雜志.2013；23（8）：637-684.,赫賽汀耐藥機(jī)制及轉(zhuǎn)化,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,TDM1,Nera,Lapa,Pertu,MM302,AIs,BKM120,EVE,E75,Abema,Palbo,Thank you for your attention！,廣濟(jì)醫(yī)院（現(xiàn)“浙醫(yī)二院”）