抗體藥物的研究和應(yīng)用

1、抗體藥物的研究和應(yīng)用,沈倍奮軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,(輕鏈),(重鏈),,抗原,抗原,治療用抗體發(fā)展的三個階段,,單克隆抗體,基因工程抗體,多克隆抗血清,,,,,,,,,已在歐美得到批準(zhǔn)上市的治療用抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NH2,COOH,CD20,B,,,N,,,,T,M,RBC,P,,PreB,,,,ProB,µ+,µ+δ+,

2、actB,B blast,PC,Rituxan(美羅華）,,,,,,,美羅華治療非何杰金氏B淋巴瘤的臨床試驗,EGFR,HER4,HER3,HER2,HER2,HER2,HRG,NRG-2NRG-3,BTCEPRHB-EGF,EGF TGF AR,,,,,,,人表皮生長因子家族成員及其配體,Herceptin + 化療治療乳腺癌的療效,單獨(dú)化療 Herceptin + 化療,,,有效率

3、 32% 50% 中位有效期 6.1月 9.1月 1年死亡率 33% 22% 中位生存時間 20.3月

4、 25.1月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗血小板凝集的原理圖,ReoPro的療效,ReoPro治療組 對照組,,,術(shù)后1月綜合

5、 6% 14.6% 風(fēng)險率術(shù)后6月綜合 7.4% 15.9% 風(fēng)險率,可用抗體治療的疾病,,,,,,移植排斥,腫瘤,自身免疫病,心血管疾病,感染性疾病,,,,,,,,過敏性疾病,,銀屑?。?IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，C

6、D2，CD3RA： Complement（C5），TNF-α，CD4Crohn，s 病： TNF-α潰瘍性結(jié)腸炎： α4β7SLE： C5，CD40L多發(fā)性硬化癥： VLA－4，CD40L,治療性抗體的靶分子,自身免疫性血液系統(tǒng)疾?。?CD64（FcγR）哮喘： IL－5，IL－4，IgE，CD23GVHD： CD147，CD2，同種移植物排斥： CD3，CD25，β2 integri

7、n CD4，CD147，CD40L，CD18中風(fēng)： β2 integrin青光眼手術(shù)： TGF-β2,腫瘤 卵巢癌： CA125 結(jié)腸癌： 17－1A 肺癌： GD3表位 頭頸部癌： EGFR 乳腺癌： HER2/neu 肉瘤： αVβ3 integrin CLL： CD52

8、 AML： CD33 NHL： CD20，CD22，HLA，HLA DR,,阻斷和中和作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒依賴抗體的細(xì)胞毒影響信號傳導(dǎo) 免疫調(diào)節(jié)利用抗體的靶向性,抗體藥物作用原理,理想的抗體藥物的性質(zhì),高特異性和高親和力（Kd=108~1010L/M）對人沒有免疫原性，不誘導(dǎo)HAMA反應(yīng)游離抗體不激活補(bǔ)體一旦結(jié)合到靶抗原上，能誘導(dǎo)效應(yīng)功能細(xì)胞系穩(wěn)定，適合在無血清培養(yǎng)基中進(jìn)行

9、 大規(guī)模培養(yǎng)抗體符合生物制品標(biāo)準(zhǔn),SDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的體內(nèi)診斷用抗體,131I-抗人肝癌單克隆抗體(HAb18、Hepama-1） 99mTc-抗人小細(xì)胞肺癌單克隆抗體（2F7）,SDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的治療用單抗,抗T細(xì)胞免疫毒素抗C-ALL免疫毒素131I-抗肝癌單克隆抗體抗人CD25單克隆抗體抗乙腦單克隆抗體抗流行性出血熱抗體抗人CD3單克隆抗體抗人IL-8單克隆抗體,我國體內(nèi)診斷和治療用抗體的研制,,問

10、 題異源蛋白導(dǎo)致產(chǎn)生抗抗體，影響靶向性和效果靶部位攝取的量太低效應(yīng)功能弱在體內(nèi)被清除速度快,對 策抗體人源化改變抗體大小連接毒素、放射性同位素、藥物抗體人源化,抗體治療存在的問題及對策,抗體藥物改造的方向,抗體人源化和人源抗體制備改變抗體分子大小增強(qiáng)抗體親和力增強(qiáng)抗體效應(yīng)功能,鼠抗體人源化或人源抗體的制備途徑,鼠單抗恒定區(qū)的人源化：人－鼠嵌合抗體鼠單抗可變區(qū)的人源化：重構(gòu)抗體或改型抗

11、體表面氨基酸殘基的“ 人源化”抗體庫技術(shù)表位印模選擇（epitope imprinted selection)轉(zhuǎn)基因動物,,,鼠抗體可變區(qū),人抗體恒定區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人－鼠嵌合抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人抗體可變區(qū),重構(gòu)抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,L,L,H,H,VL,VH,Fd,Fv,Fab,Fab’,Fc,F（ab’）2,抗體分子的基本結(jié)構(gòu)和各種分子片段,,,,,,,,,,,,,,,Minibody,scFv,Diabody,抗體及其片段分子的特性,,,,,,抗CEA抗體和抗體片段在腫瘤和血液中的比值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,0,10,2

13、0,30,40,50,60,小 時,比值,,,scFv,,minibody,,diabody,,完整抗體,偶連細(xì)胞毒物質(zhì),連接放射性同位素(131I、99mTc） 連接植物或細(xì)菌毒素（ricin、PE40） 連接細(xì)胞毒性藥物（C1027、柔紅霉素）,免疫毒素,C,C,,,,V,C,V,,C,C,C,,,,,SPDP,,,SPDP,,,,Ricin A,Ricin A,（α-FcγRI-Ricin A）,雙特異性抗體的特點(diǎn)

14、將免疫細(xì)胞錨著于腫瘤部位，提高腫瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫細(xì)胞的殺瘤機(jī)制。,正在進(jìn)行臨床試驗的雙特異性抗體,BsAb 特異性 臨床階段 病種BIS-1 CD3 x EGF-R phase I renalOC/TR CD3 x folate R

15、 phase II ovarianSHR-1 CD3 x CD19 phase I B-CHRS-3/A9 CD16 x CD30 phase I-II H D2B1 CD16 x Her-2/neu phase I

16、 tumorMDX-H210 CD64 x Her-2/neu phase I-II tumorMDX-447 CD64 x EGF-R phase I-II tumor,,,,,雙特異性抗體,抗人肝癌單抗 /抗人 CD3單抗 抗Her2/neu單抗/抗人CD16單抗 抗人CD20單抗/抗人CD3單抗,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,CH1,CH2,CH3,IL-2,scFv,IL-2,免疫細(xì)胞因子(Immunocytokine),抗體融合蛋白,抗人Her2/neu單抗-IL-2,CTLA-4-Ig,,抗纖維蛋白-ProUK,抗活化血小板-UK,細(xì)胞內(nèi)抗體：在細(xì)胞內(nèi)合成并作用于細(xì)胞內(nèi)組分的抗體,,細(xì)胞核,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EGFR,EGFR,EGFR,細(xì)胞內(nèi)抗體的作用機(jī)理,阻斷靶蛋白的活性部位阻斷細(xì)胞內(nèi)蛋白－蛋白相互作用