鈣離子阻滯劑在急診臨床上的應(yīng)用

1、《老辦法不管用了》四年級閱讀和答案　　一個(gè)炎熱的夏天，烏鴉出門去旅游。路上，火辣辣的太陽曬得它口干舌燥。它決定休息一下，喝口水，歇歇力，于是就收起翅膀，在路邊的一個(gè)村口停了下來?！　≌f來奇怪，烏鴉從村前找到村后，竟找不到一滴水。村后原有一條小溪，由于天氣干旱，早已干涸得沒有水了?！　∵@時(shí)候，迎面飛來一只花喜鵲。烏鴉問喜鵲老兄這兒有水嗎花喜鵲回答說這兒村民用的是井水村村有口井只是井很深得想個(gè)辦法才能喝到烏鴉說這個(gè)我有經(jīng)驗(yàn)它心里想：以前我喝

2、瓶子里的水，瓶子里也是很深的，丟些小石子，水就漲上來……　　它來到井邊看，井水果然很深。于是，就銜來石子，一塊一塊丟進(jìn)井里。它一直忙到太陽下山，也沒有見到井水往上漲?！　∮掷塾挚实臑貘f回到村口，始終沒有喝到一滴水。它嘆息著：“唉，唉！老辦法怎么不管用啦？”　?。?）認(rèn)真讀短文，給沒有標(biāo)點(diǎn)的地方加上正確的標(biāo)點(diǎn)?！　。?）在下面幾個(gè)題目中選一個(gè)恰當(dāng)?shù)奶钤诙涛那懊娴臋M線上?！　、贋貘f的經(jīng)驗(yàn)②烏鴉喝不到水③烏鴉第二次喝水④老辦法不行了　?。?）

3、用“——”找出中心句。　?。?）根據(jù)烏鴉找水地點(diǎn)的變換，用“‖”把短文分為四段。概括每段的段意?！　〉谝欢危旱诙?,,鈣離子阻滯劑在急診臨床應(yīng)用,鈣拮抗劑（CCB）的分類,CCB發(fā)展,,70年代,,應(yīng)用于臨床,,安全性受到質(zhì)疑,90年代,近代…,,指南作為一線用藥,,,2009年,,,抗高血壓地位穩(wěn)步上升,學(xué)術(shù)關(guān)注度（1996-2008年）,CCB降壓機(jī)制,血管收縮藥,BP = SVR(外周血管阻力) X CO (心輸出量)

4、,鈣離子拮抗劑,(SV每搏量 x HR心率),,,,,強(qiáng)心藥,β受體阻滯劑及其他,=,降壓,升壓,Bristow MR, et al. Br J Pharmacol. 1984. 82(2): 309-20.,藥物,主動(dòng)脈Kca-1值,心室肌Kca-1值,血管選擇性=主動(dòng)脈鈣拮抗劑濃度值/心室肌的鈣拮抗劑濃度值,CCB對心臟及血管平滑肌選擇性,,,,佩爾®對血管平滑肌具有高度選擇性，是心肌的30000倍,二氫吡啶類,地爾硫卓對

5、心臟就血管具有雙重作用,非二氫吡啶類,,,,額外利益,,,,逆轉(zhuǎn)左室肥厚舒張阻力血管減輕左室后負(fù)荷，減少心臟做功緩解左室肥厚降低心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，減少心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)生成促進(jìn)鈉的排泄減少兒茶酚胺對心肌的刺激減低血漿內(nèi)皮素水平降低細(xì)胞增殖作用,延緩動(dòng)脈硬化發(fā)展阻滯鈣內(nèi)流引起血管舒張抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載,心梗后保護(hù)作用,降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn),保護(hù)腎功能血壓下降，同時(shí)血管擴(kuò)張，腎血流增加，抑制鈣內(nèi)流減少自由基的形成抑制腎系

6、膜增殖和腎單位減少后的代償性增生,改善生活質(zhì)量預(yù)防老年性癡呆的發(fā)生改善睡眠、記憶、對不良事件的適應(yīng)能力降低抑郁發(fā)生,CCB的額外利益,二氫吡啶類—尼卡地平,尼卡地平藥理作用,冠脈血管擴(kuò)張,,,,二氫吡啶類CCBx優(yōu)勢,不影響心肌收縮力2-6無心肌的負(fù)性肌力作用不引起嚴(yán)重心功能下降,高血管選擇性動(dòng)脈血管擴(kuò)張1降低外周血管阻力2-6在降壓并保證心、腦、腎等臟器血流,1.Clarke B, et al. Br J Pharma

7、col. 1983;79:333P. 2.Lambert CR, et al. Am J Cardiol. 1987;60:471-476. 3.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 4.Lambert CR, et al Am J Cardiol. 1985;55:652-656. 5.Visser CA, et al. Postgrad Med J.

8、 1984;60:17-20. 6.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S.,,二氫吡啶類CCB對心臟無抑制作用,Kerins DM, et al. In: Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. 2001:843-870. Massie BM. Am J CardioI. 1997;

9、80:23I-32I.,*The chiral center of clevidipine; SA = sinoatrial; AV = atrioventricular.,不同類別鈣拮抗劑對心肌、血管的選擇作用,二氫吡啶類,非二氫吡啶類,二氫吡啶類CCB擴(kuò)張入球小動(dòng)脈作用大于出球小動(dòng)脈，從而增加腎小球內(nèi)壓，增加eGFR在增加eGFR的同時(shí)并未增加尿蛋白,二氫吡啶類CCB對腎功能的保護(hù),JATOS(Japanese Trial

10、to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hepertensive patients),Takafumi Okura. Hypertension Research.2010,33:1112-3.,(N=4320),苯噻氮唑類PAA-地爾硫卓(動(dòng)脈=心肌),地爾硫卓藥理作用,冠脈血管擴(kuò)張,地爾硫卓作用于L－型鈣通道-α1亞單位,地爾硫卓：作用于電壓依賴性鈣通道，具有（頻率/

11、使用）依賴性——即藥物對高頻除極的細(xì)胞更加有效也就是說，鈣通道開放越頻繁，藥物的阻滯作用就越強(qiáng)，反之則弱。地爾硫卓一方面可以更加有效的治療急癥高血壓和快速性心律失常（房顫/室上速）,另一方面對于正常血壓和心率只是略有降低，極少導(dǎo)致心動(dòng)過緩。,Ref：《注射地爾硫卓的臨床應(yīng)用》,合貝爽作用于 L－型鈣離子通道，α1亞單位： Ca++參與血管平滑肌細(xì)胞、自律細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞突觸釋放遞質(zhì)等生理活動(dòng)，各類鈣拮抗劑結(jié)構(gòu)不同，

12、其選擇性不同。Ref：第七版《內(nèi)科學(xué)》&《臨床藥理學(xué)》,地爾硫卓,二氫吡啶類,維拉帕米,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制房顫指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB） 高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝

13、酸酯類治療仍有缺血癥狀或 β受體阻滯劑禁忌時(shí)、痙攣性心絞痛時(shí)應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,房顫治療策略－指南建議,心室率控制－基本措施血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者節(jié)律控制－選擇性措施血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，癥狀不能耐受者抗栓治療－必要措施對所有合并栓塞危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行抗栓,2006年ESC/AHA/ACC,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房

14、顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB） 高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 β受體阻滯劑禁忌時(shí)、痙攣性心絞痛時(shí)應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南,地爾硫卓經(jīng)多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，可以作為控制快速房顫心室率的 I 類用藥： 1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓

15、可以迅速控制房顫心室率，負(fù)荷量為靜脈推注0.25mg/kg ，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時(shí)維持。2、在靜息、運(yùn)動(dòng)或者其他類型心血管應(yīng)激時(shí)可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，西地蘭和可達(dá)龍?jiān)诳刂菩穆史矫娑甲鳛镮I線治療藥物,,,地爾硫卓和美托洛爾控制心室率比較,隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究入選房顫室率>120次/分，SBP≥95mmHg排除標(biāo)準(zhǔn)

16、： SBP<95mmHg 預(yù)激綜合征 NYHA分級：心功能Ⅳ級 支氣管哮喘 病竇、房室傳導(dǎo)阻滯,Demircan. EMJ.2005:411,地爾硫卓和美托洛爾控制心室率比較,方法： 地爾硫卓0.25mg/kg（最大25mg）美托洛爾0.15mg/kg(最大10mg）用藥后2、5、10、15、20min觀察心室率、BP，評價(jià)治療效果,Demircan. EMJ.2

17、005:411,地爾硫卓與美托洛爾控制心室率比較,Ref：Demircan. EMJ.2005:411,地爾硫卓和美托洛爾對血壓影響,對房顫伴正常血壓患者血壓的影響：用藥后20min地爾硫卓組和美托洛爾組收縮壓/舒張壓平均下降分別為15.5/9.8mmHg和22.3/11.5mmHg 兩組對血壓的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無明顯低血壓發(fā)生 此劑量范圍對正常血壓影響小,Demircan. EMJ.2005:411,2010ES

18、C房顫指南更新要點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了房顫處理的整體觀念對房顫的處理措施進(jìn)行了明確定位抗凝提高至房顫治療的首位室率控制仍然是基本措施、節(jié)律控制為選擇性措施長期治療更注重藥物安全性首次提出房顫“上游”治療,,地爾硫卓 VS β阻滯劑對室率的控制,可以用于陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性房顫室率控制的藥物(證據(jù)等級：I,A)口服180-360mg/d，分次服用或應(yīng)用緩釋劑，對運(yùn)動(dòng)和靜息時(shí)的心室率控制均有效(證據(jù)等級：I,B)可在哮喘和COPD病人長

19、期應(yīng)用，取代β阻滯劑口服β阻滯劑控制心室率(證據(jù)等級ΙA)，兩者均禁用：失代償心衰，寬QRS預(yù)激（III C）,Ref: 《 2010 ESC房顫治療指南》2010年8月28日,,2010ESC房顫指南,,目的：比較地爾硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房顫, 室率>120次/分；隨機(jī)按照1：1：1分至三個(gè)組,地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究,Chung-Wah Siu, et al. Cri

20、t Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓組3小時(shí)取得較好控制效果,,Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比較,After the first hour of treatment, the mean ventricular rate in patients assigned to dil

21、tiazem was persistently the lowest among the three groups (*p＜0.05 diltiazem vs. digoxin or amiodarone).,Ref：Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓vs心功能,不適宜嚴(yán)重低血壓和失代償性收縮功能不全高血壓、快速房顫伴發(fā)的心功能不全（舒張功

22、能不全）患者仍可考慮應(yīng)用,2010年ESC房顫治療指南,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB） 高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 β受體阻滯劑禁忌時(shí)、痙

23、攣性心絞痛時(shí)應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,,高血壓急癥靜脈注射用降壓藥,降壓藥,劑量,起效,持續(xù),不良反應(yīng),,2011年待公布更新后的《中國高血壓防治指南》地爾硫卓應(yīng)用地位,地爾硫卓,,,,,合貝爽對靶器官的保護(hù),,,,,,心內(nèi)膜血流在舒張過程中可見,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,降低

24、心率促進(jìn)了心臟舒張并且使冠狀動(dòng)脈血流到達(dá)可能缺血的心內(nèi)膜心肌。,收縮時(shí), 心內(nèi)壓力由心臟收縮產(chǎn)生壓迫位于心內(nèi)膜層得冠狀動(dòng)脈，于是冠脈血流短暫減少；舒張時(shí)，心內(nèi)壓力降低而冠脈血流得以維持。,舒張壓,舒張,收縮壓,收縮,心內(nèi)壓力,[Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990],合貝爽降低心率延長舒張時(shí)間增加心內(nèi)膜血流改善心肌缺血,,,,,心內(nèi)膜,,,心內(nèi)膜血流的改善效果,,心內(nèi)膜血流的增加,心外

25、膜血流的增加,Methods: Nifedipine or Herbesser was administered in dogs and bloodstreams in endocardium and epicardium were measured. BP reduction was compensated by Phenylephrine (αstimulator).,Zyvolosky et al.: J　pharmacol E

26、xp Ther 222 494 （1982）,硝苯地平組,硝苯地平組,合貝爽組,合貝爽組,合貝爽: 心外膜 12%↑/ 心內(nèi)膜 48%↑　硝苯地平: 心外膜 61%↑/ 心內(nèi)膜 9%↑,合貝爽擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血流改善? 心內(nèi)膜血流增加 !!,- 與硝苯地平對照-,血流在心外膜、心內(nèi)膜的變化,對照組,對照組,front,back,右心室,LV,缺血傾向,,,,心肌缺血改善是通過：① 增加冠脈血流量(氧供) ② 降低心臟功能（合貝爽的兩

27、種療效）,心肌缺血的兩種療效,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和擴(kuò)張側(cè)枝血管,降壓療效和降心率,,改善心肌缺血的氧供需平衡,心臟保護(hù)效果,心,Ref: Medicament News 1056,地爾硫卓的血藥濃度,合貝爽作用外周血管降低血壓同時(shí)保護(hù)冠脈,心,,合貝爽降低外周阻力的同時(shí)增加心輸出量,Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981),,心,合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小,對象：實(shí)施外科血腫摘除術(shù)患

28、者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時(shí)顱內(nèi)壓的比較,Neurological Research 16:97-99(1994),腦,31例血壓≥180/110 mmHg 高血壓急癥患者方法：2-5μg/kg/min始, 繼而根據(jù)血壓逐漸增加滴速, 以血壓下降至150-160/90-100mmHg 或降壓幅度接近原血壓30%。結(jié)果

29、：血壓下降同時(shí), 尿白蛋白(MAU) 、尿MAU/肌酐(Cr) 、尿微球蛋白(α1 MG) 以及α1 MG/Cr較用藥前下降(P<0. 05-0. 01) 。結(jié)論：靜脈地爾硫卓在安全、有效降壓的同時(shí)，還可減少高血壓所致腎功能損傷。,Ref：《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)》 2005, 33(3):161-162,地爾硫卓對高血壓患者尿微量蛋白效應(yīng),腎,一項(xiàng)綜合了28項(xiàng)隨機(jī)對照研究的薈萃分析證實(shí)：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿

30、排泄量增加2%，而非雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量降低30%,重視非雙氫吡啶CCB的腎臟保護(hù),Ref：侯凡凡院士《China Medical Tribune》2009年,,RA : 腎臟入球小動(dòng)脈的阻力 RE :腎臟出球小動(dòng)脈的阻力PGC : 腎小體內(nèi)壓,地爾硫卓擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈和腎臟出球小動(dòng)脈? 近期、遠(yuǎn)期效應(yīng)DHP-CCB只強(qiáng)烈的擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈? 近期保護(hù)腎臟,木村 玄次郎（國立循環(huán)器病中心 腎?透

31、析部門 ） ：治療薬 ３ 74 （1998),維拉帕米,地爾硫卓,硝苯地平,P.S20： slow the progression of nephropathy, the use of DCCBs as initial therapy is not more effective than placebo.Their use in nephropathy should be restricted to additional th

32、erapy to further lower blood pressure in patients already treated with ACE inhibitors or ARBs.,對于延緩腎病的進(jìn)程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBs）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，DCCBs應(yīng)該被限制在已經(jīng)使用ACEIs或ARBs治療的患者，為了進(jìn)一步降低血壓之用。,美國《ADA指南》:合貝爽具非壓力依賴的腎臟保護(hù)作用,P.S19：In

33、the setting of albuminuria or nephropathy,in patients unable to tolerate ACE inhibitors and/or ARBs,consider the use of non-DCCBs, β-blockers, or diuretics for the management of blood pressure. Use of non-DCCBs may reduc

34、e albuminuria in diabetic patients, including during pregnancy,無法耐受ACEIs和/或ARBs時(shí)，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBs）、β阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。,Ref：Dlabetes Care，volume 30，Supplement 1，January 200

35、7,合貝爽有效控制肺血管痙攣提高氧合,呼吸機(jī)加用地爾硫卓治療ARDS，可以在機(jī)械通氣的條件下，通過降低氣道峰壓和胸內(nèi)壓，減少正壓通氣時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的影響，較快地提升和提高氧合，減少呼吸機(jī)通氣時(shí)間，減少呼吸機(jī)造成的肺損傷，更有利于改善預(yù)后。,Ref：《中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》2004，14（5）,肺,支持上述結(jié)論文獻(xiàn)檢索：硫氮唑酮對慢性肺心病急性發(fā)作期的血流動(dòng)力學(xué)及氧動(dòng)力學(xué)效應(yīng) Ref：方保民、王辰《中華醫(yī)學(xué)雜志》1998-10-

36、78-10硫氮唑酮、氨茶堿對COPD所致肺心病急性期療效觀察 Ref： 《中華實(shí)用新藥雜志》2004-11-5-11硫氮唑酮治療慢性阻塞性肺疾病合并哮喘療效觀察 Ref： 《中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志》2005-5-4-3靜脈注射地爾硫卓治療先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓 Ref：賈明 《中華心血管病雜志》2006-5-34-5,主要應(yīng)用范圍,房顫心室

37、率控制房顫指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB） 高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 β受體阻滯劑禁忌時(shí)、痙攣性心絞痛時(shí)應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,DUAP ⅡDiltiazem for

38、 Unstable Angina Pectoris,目 的：與硝酸甘油對照，評價(jià)合貝爽注射劑對于不穩(wěn)定 心絞痛的臨床有效性與安全性 對象方法：21家醫(yī)院不穩(wěn)定性心絞痛病人213例.多中心開放 平行對照終點(diǎn)觀察：難治性心絞痛、急性心肌梗死、 死亡、急診PTCA/CABG追蹤時(shí)間：27個(gè)月 重要研究者：胡大一等,Ref：《中華心血管病雜志》200

39、5年3月第33第3期,地爾硫卓治療不穩(wěn)定心絞痛臨床療效和安全性,,,,,冠狀動(dòng)脈病變,藥物治療,血運(yùn)重建,,心肌的氧供和氧耗,,,DUAP ⅡDiltiazem for Unstable Angina Pectoris,Ref：《中華心血管病雜志》2005年3月第33第3期,結(jié)論： 靜脈地爾硫卓治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效，與靜脈硝酸甘油相比能更有效的控制難治性心絞痛。,*p<0.05 +p<0.01 #p<0.001