gmp規(guī)范培訓主管版喬李合編+ ppt課件

1、2024/3/27,1,GMP規(guī)范知識培訓教材 （原料藥綜合知識主管專業(yè)版）,2024/3/27,2,介紹,了解GMP，領會GMP，使日常工作符合cGMP。什么是GMP？為什么要實行GMP？如何做GMP？即GMP要做什么？,2024/3/27,3,,目的： 1.對GMP應用進行系統(tǒng)回顧; 2.本部門相關方面的知識加深了解; 3.在本部門或部門的崗位專題培訓中承擔職責,2024/3/27,4,詞

2、匯,SOP——標準操作規(guī)程 QA——質(zhì)量保證(企業(yè)用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔保，保證用戶購得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠)；QC——質(zhì)量控制(指微生物學、物理學和化學檢定等) FDA ——食品藥品管理局,Food and Drug Administration WHO——世界衛(wèi)生組織，the World Health OrganizationICH——人用藥物注冊技術國際協(xié)調(diào)會議Q7a——（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代

3、表GMP方面 唯一的一項----藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP NDA ——新藥申請 ANDA ——簡化新藥申請 DMF ——藥品主文件,2024/3/27,5,詞匯GLP-----藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GSP-----藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GAP-----中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP----藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP------藥物臨床試驗管理規(guī)范,2024/3

4、/27,6,議程,第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實踐（GMP）1、GMP 的發(fā)展歷程3、GMP與FDA的聯(lián)系與區(qū)別第二部分：GMP的內(nèi)容1、機構與人員3、物料5、驗證7、生產(chǎn)管理9、產(chǎn)品銷售與回收11、自檢,2、GMP檢查內(nèi)容4、GMP與ISO9000系列2、廠房與設施4、衛(wèi)生6、文件管理8、質(zhì)量管理10、投訴與不良反應報告,2024/3/27,7,第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實踐(GMP),一．GMP發(fā)展史

5、 在國際上，GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，是一套系統(tǒng)的、科學的管理制度。實施GMP，不僅僅通過最終產(chǎn)品的檢驗來證明達到質(zhì)量要求，而是在藥品生產(chǎn)的全過程中實施科學的全面管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預期質(zhì)量。實施GMP可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯藥。GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度.,2024/3/27,8,二.GMP的中心指導思想,任何藥品質(zhì)量形成是設計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。因此必須強調(diào)預防為主，

6、在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。,2024/3/27,9,三、中國的GMP,1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本)》1985年經(jīng)修改,由原國家醫(yī)藥管理局作為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南》（1985年版)，于當年12月頒發(fā)。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以后又進行修訂，頒布了1998年修訂版。 2001

7、年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南》。,2024/3/27,10,我國從1999年8月1日起開始實施藥品GMP認證工作?！?001年2月28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》。 國家藥品監(jiān)督管理局劃定GMP認證最后期限： 從2004年7月1日起，未通過藥品GMP認證的藥品制劑和無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)將一律不準進行藥品生產(chǎn) ；2002年底以前，藥品生產(chǎn)企業(yè)小容量注射劑和菌疫苗生產(chǎn)必須達到GMP

8、的有關要求；2004年6月30日前，所有藥品制劑和無菌原料生產(chǎn)必須符合GMP的要求，通過藥品GMP認證。凡未能取得認證的，將一律不準進行藥品生產(chǎn)。,四.GMP認證的期限,2024/3/27,11,①具有國際性質(zhì)的GMP。如WHO的GMP，北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的PIC-GMP（PIC為Pharmaceutical lnspection Convention即藥品生產(chǎn)檢查互相承認公約),東南亞國家聯(lián)盟的GMP等。②國家權力機構頒布的

9、GMP。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、英國衛(wèi)生和社會保險部、日本厚生省等政府機關制訂的GMP。③工業(yè)組織制訂的GMP。如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會制訂的，標準不低于美國政府制定的GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。,五、GMP的分類,2024/3/27,12,六、GMP內(nèi)容,GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準則，它的內(nèi)容可以概括為硬件、軟件和施件。,2024/3/2

10、7,13,七、GMP三大目標要素,實施GMP的目標要素在于：將人為的差錯控制在最低的限度防止對藥品的污染保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。,2024/3/27,14,八、GMP的基本原則,(1)藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應的技術人員承擔藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責；(2)操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程操作；(3)應保證產(chǎn)品采用批準的質(zhì)量標準進行生產(chǎn)和控制；(4)應按每批生產(chǎn)任務下達書

11、面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計劃安排來替代批生產(chǎn)指令；(5)所有生產(chǎn)加工應按批準的工藝規(guī)程進行，不能根據(jù)經(jīng)驗進行系統(tǒng)的檢查,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標準生產(chǎn)藥品；(6)確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設備、衛(wèi)生符合要求；,2024/3/27,15,(7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標簽；(8)合適的貯存和運輸設備；(9)全生產(chǎn)過程嚴密的有效的控制和管理；(10)應對生產(chǎn)加工的關鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進行驗證；(11)合格的質(zhì)

12、量檢驗人員、設備和實驗室；(12)生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進行的，產(chǎn)品達到預期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應記錄和調(diào)查；,GMP的基本原則,2024/3/27,16,(14)對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險應降至最低限度；(15)建立由銷售和供應渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)；(16)了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施。

13、(17)對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設備和物料進行驗證，通過系統(tǒng)的驗證以證明是否可以達到預期的結果。,GMP的基本原則,2024/3/27,17,通過FDA認證的意義,打開了進入美國市場及通往世界的大門,2024/3/27,18,FDA對醫(yī)藥原料藥的控制,按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations)的要求,任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)

14、品的質(zhì)量符合USP的標準，而且要實施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。,2024/3/27,19,FDA檢查的主要內(nèi)容,（1）從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查，對一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。（2）對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與

15、管理極為重視。（3）重點檢查生產(chǎn)關鍵中間體的第一次反應的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。（4）強調(diào)進行工藝驗證的檢查。（5）對生產(chǎn)設備清洗規(guī)程均應經(jīng)過驗證。（6）供出口美國的成品批量較大為好。（7）生產(chǎn)工藝用水等均要求更為嚴格。,2024/3/27,20,FDA檢查的主要內(nèi)容,（8）對包裝容器上的標簽應進行嚴格的控制。（9）對生產(chǎn)、成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標準操作規(guī)程

16、。（10）非常重視對記錄的檢查。（11）生產(chǎn)設備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結構、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等只擇重點進行檢查。（12）凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應制訂校正的規(guī)程及周期并應有完整的校正記錄。（13）沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。（14）對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。（15）要求原料藥有一個規(guī)定的有效期。

17、,2024/3/27,21,GMP與ISO9000有何區(qū)別？,1) GMP是國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準則， ISO9000是由國際標準化組織（ISO）頒布的關于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標準體系。 2) GMP具有區(qū)域性，僅適用于藥品生產(chǎn)行業(yè)。ISO9000質(zhì)量體系是國際性的質(zhì)量體系，更具廣泛性。 3) GMP是專用性、強制性標準，絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力。ISO9000的實施是建立在企業(yè)自愿基礎上。,2024/

18、3/27,22,硬件、軟件和人三大要素之間的關系,在GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導因素，軟件是人制定、執(zhí)行的，硬件是靠人去設計、使用的。離開高素質(zhì)的"GMP人"，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。硬件、軟件達標與否，比較容易識別，而人達標與否，就很難分辨得清。,2024/3/27,23,第二部分：GMP內(nèi)容,2024/3/27,24,第一章 機構與人員,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）中第三

19、章機構與人員共5條。 藥品GMP認證檢查評定標準（試行）中機構與人員共13條，帶“*”2條。,2024/3/27,25,本章實施要點,明確職責 確定人員 人員檔案 人員培訓,2024/3/27,26,建立企業(yè)組織機構 1、 建立企業(yè)組織機構是實施本章的基礎，應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構。 2 、應注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。質(zhì)量管理部門必須是獨立地受企業(yè)負責人（即總經(jīng)理或廠長）直接領導的機構。3 、企業(yè)組織機構、生產(chǎn)

20、機構、質(zhì)量管理機構遞交的申報資料中需要。,2024/3/27,27,明確職責 1、 按照組織機構和企業(yè)的實際情況來確定各級部門和人員的職責。2、 按《規(guī)范》要求確定部門職責。3、 在編寫職責時應寫明工作范疇、權力和義務。,2024/3/27,28,確定人員 1 、各級人員都要符合《規(guī)范》的要求，企業(yè)應配備有足夠數(shù)量、與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術人員。 2、在《規(guī)范》中對負責生產(chǎn)和質(zhì)量管

21、理的企業(yè)領導人、部門負責人的專業(yè)、學歷、資質(zhì)、專業(yè)知識和解決生產(chǎn)、質(zhì)量工作中實際問題的能力都有要求。 3、部分技術人員需持證上崗。,2024/3/27,29,人員檔案 1、 人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓檔案。2、 人事檔案包括：履歷表、各種證書復印件、各項人事考核記錄、合同等。 3、健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 4、 培訓檔案包括：個人培訓記錄、考卷、上崗證等。,2024/3/27,30,人員培訓

22、 1、 各級人員都需按《規(guī)范》要求進行培訓和考核。 2 、培訓計劃 每年度應制定一份培訓計劃，其中包括日期、培訓內(nèi)容和對象、人數(shù)、講課人、課時、考核形式及負責部門等。 培訓計劃必須由企業(yè)主管領導批準，頒發(fā)至有關部門實施。,2024/3/27,31,培訓實施 培訓形式及內(nèi)容新員工培訓崗位培訓實操培訓繼續(xù)培訓考核和培訓檔案 考核的形式可以是：筆試、口試、現(xiàn)場操作。 培訓檔案包括年度培訓檔案

23、和個人培訓檔案。年度培訓檔案包括：培訓計劃、培訓簽到表、培訓記錄表、培訓教材、培訓成績匯總表等。,2024/3/27,32,需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗員 化驗證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證,2024/3/27,33,第二章 廠房與設

24、施,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）中第三章廠房與設施共23條。 藥品GMP認證檢查評定標準（試行）中廠房與設施共69條。帶 "*"29條,其中與生物制品有關的為21條；與青霉素類高致敏性藥品、β-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品及激素類、抗腫瘤類化學藥品有關的各 1條；通用的4條。,2024/3/27,34,本章實施要點,原則 各區(qū)域環(huán)境參數(shù)廠址選擇 總平面布置 工藝布局 設施 人員、物

25、品凈化*室內(nèi)裝修 空器凈化調(diào)節(jié)設施*,2024/3/27,35,原則　　1、 醫(yī)藥制劑、原料藥的精制、干燥、包裝工序，直接接觸非無菌藥品的藥用包裝材料、無菌醫(yī)療器械等生產(chǎn)均需要潔凈廠房?！　?、 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計應做到確保質(zhì)量、安全實用和環(huán)境保護的要求。,2024/3/27,36,各區(qū)域環(huán)境參數(shù)：　　1、潔凈廠房應以微粒和微生物為主要控制對象，同時還應對其環(huán)境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數(shù)作出規(guī)定。

26、2、環(huán)境空氣中不應有不愉快氣味以及有礙藥品質(zhì)量和人體健康的氣體。,2024/3/27,37,潔凈室（區(qū)）空氣潔凈級別表,2024/3/27,38,潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求：,（1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應嚴格控制。 其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區(qū)）的臨時外來人員應進行指導和監(jiān)（2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人

27、、物流走向合理。 （3）100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手部應及時消毒。 （4）10,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)別。 （5）100,000級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌。,2024/3/27,39,潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求：,（6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)設備保溫層表面應平整、光澍，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。 （7）潔凈室（

28、區(qū)）內(nèi)應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。 （8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下地潔凈狀況。 （9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空氣凈化系統(tǒng)應按規(guī)定清潔、維修、修養(yǎng)并作記錄。,2024/3/27,40,無菌藥品,無菌藥品：是指法定藥品標準中列有無

29、菌檢查項目的制劑。 1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品： 100級或10,000級背景下的局部100級：大容量注射劑（≥50毫升）的灌封； 100,000級：注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。,2024/3/27,41,無菌藥品,（2）非最終滅菌藥品： 100級或10,000級背景下局部

30、100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。 （3）其它無菌藥品： 10,000級：供角膜創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。,2024/3/27,42,無菌藥品,2、滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與

31、生產(chǎn)指相適應。 3、與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。 4、直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。,2024/3/27,43,工藝布局 要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列基本要求：　　一、分別設置人員和物料進出生產(chǎn)區(qū)域的通道；　　二、人員和物料進入潔凈生產(chǎn)區(qū)應有各自

32、的凈化用室和設計。凈化用室的設置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級相適應；　　三、生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應只設置必要的工藝設備和設計。用于生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)工作人員的通道；　　四、輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設在潔凈區(qū)內(nèi)。　　五、10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳送設備不能穿越較低級別區(qū)域。及傳送帶不得越區(qū)。（此處是一帶星號的檢驗項目。）,2024/3/27,44,有空氣潔度要求的房間按下列要求布置：　　一、空氣潔凈度高

33、的房間或區(qū)域宜布置在人員最少到達的地方，并宜靠近空調(diào)機房；　　二、不同空氣潔凈度等級或區(qū)域宜按空氣潔凈度等級的高低由里及外布置；　　三、空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域宜相對集中；　　四、不同空氣潔凈度房間之間相互聯(lián)系應有防止污染措施，如：緩沖室或傳遞窗（柜）。,2024/3/27,45,生產(chǎn)輔助用室的布置要求：　　 一、稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產(chǎn)區(qū)，要有捕、吸塵裝置?！　《?、設備及容器具清洗、存放

34、室：應設置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級別相同的設備及容器具清洗、存放室。地漏應加密封。并應設純化水供應設施。無菌制劑還需增加滅菌設備?！　∪?、清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內(nèi)應設置相應級別的衛(wèi)生潔具室，作為儲存、清潔衛(wèi)生潔具用?！　∷摹崈艄ぷ鞣南礈焓?、整衣室：清洗、整衣場所應與船用生產(chǎn)區(qū)潔凈級別相同。三十萬級的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺設備洗滌。,2024/3/27,46,設施　　

35、 1、 廠房設計應考慮防止昆蟲、動物進入車間的措施。--------如風幕、電子貓?！　?、 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的物品不應直接放在地上，應設有地架?！　?、 生產(chǎn)區(qū)應設置應急照明設施。,2024/3/27,47,潔凈室區(qū)所需設施　　一、 潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間、不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，應有防止交叉污染緩沖設施。 二、 空氣凈化度級別不同的相鄰房間之間應設指示壓差裝置。　

36、　三、 100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設置地漏，10000級、100000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)，也應少設地漏；必須設置時，要求地漏材質(zhì)不易腐蝕，內(nèi)表面光潔，易清洗，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水、廢氣倒灌，必要時還應根據(jù)生產(chǎn)工藝要求可消毒。 　　四、 稱量室或備料室空氣應有捕塵設施?！　∥?、 非無菌藥品產(chǎn)塵量大的潔凈室區(qū)應有直排設施?！　×?不便移動的設備要有在線清洗的設施，需要滅菌的設備還應有在線滅菌的設施。 七.

37、與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應有凈化處理設施，符合生產(chǎn)要求。,2024/3/27,48,倉儲區(qū)所需設施： 　　 一、 應有照明、通風等設施?！　《?、 有防止老鼠進入的設施。---------防鼠板或電子貓?！　∪?、 設置與生產(chǎn)空氣凈化度級別相同的取樣室或取樣車?！　∷?、 危險品庫及石油液化氣等可燃氣體存放室的排風需有防爆設施。,2024/3/27,49,人員、物品凈化

38、 1、當潔凈區(qū)為同一潔凈級別時人員凈化程序：進入三十萬級；十萬級；萬級潔凈區(qū) 換鞋-->脫外衣-->緩沖換鞋、洗手-->穿潔凈服、手消- ->進入潔凈區(qū) 2、當潔凈區(qū)為兩個潔凈級別時人員凈化程序： 十萬級潔凈區(qū)-->緩沖換鞋-->套上萬級無菌服、手消-->進入萬級區(qū),2024/3/27,50,物品凈化： 物品外清室-->緩

39、沖室-->進入潔凈區(qū)· 也可將緩沖室改成帶自凈的傳遞窗。· 緩沖室不可存放物料。· 原輔料與內(nèi)包裝材料宜分開從各自的物流入口進入潔凈區(qū)。· 緩沖室或傳遞窗應有防止同時打開的措施。,2024/3/27,51,室內(nèi)裝修　 1、潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應避免穿過潔凈區(qū)?！?、對材料的要求　　一、主體結構：應在溫濕度變化和震動時不易

40、引起變形，以防止生產(chǎn)裂縫和間隙；發(fā)塵少不易產(chǎn)生及積存粒子；無吸濕性，且不易產(chǎn)生細菌；為保持室內(nèi)所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。 　　二、 地面：不剝離，不易產(chǎn)生裂縫；強度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。,2024/3/27,52,三、 天花板、內(nèi)墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內(nèi)墻面不能使用瓷磚。 四、 潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。

41、五、 潔凈室內(nèi)禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。,2024/3/27,53,對施工的要求：　　 一、 內(nèi)墻面、地面、天花板交接處宜做成圓角。 二、 地面應采用高精度密封。　　三、 天花板、內(nèi)墻盡量采用無間隙結構，內(nèi)墻的接口部分應添加填料，并用粘膠劑密封。 四、 潔凈廠房的門窗應盡量少設。門不適合用推拉式滑門，不宜設門檻。 五、 外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設窗

42、 六、 不同潔凈級別的房間之間的門密和性要好，并向潔凈度高的方向開啟。 七、 潔凈室內(nèi)應避免使用木制品。,2024/3/27,54,安全　　 一、 潔凈廠房的耐火等級不應低于二級?！　《?、 在潔凈區(qū)內(nèi)為便于在發(fā)生事故時迅速疏散?！　?三、 從生產(chǎn)地點到安全出口不用經(jīng)過人員凈化道路。　　四、 有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。,2024/3/27,55,空器凈化調(diào)節(jié)設施：　　 1、藥品生產(chǎn)必須按

43、照工藝和質(zhì)量要求,在相應空氣潔凈度等級的生產(chǎn)廠房中進行?！　?、進入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并達到相應潔凈區(qū)的參數(shù)要求?！　?、空氣潔凈度100級、10000級及100000級的空氣凈化處理，應采用初效、中效、高效過濾器三級過濾。,2024/3/27,56,4、空氣過濾器的選用、布置方式符合下列要求：　　一、初效空氣過濾器不應選用浸油式過濾器；　　二、中效空氣過濾器且集中設置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正壓段；　　 三、高效或

44、亞高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。 5、 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)宜分開設置： 　　一、單向流潔凈室與非單向流潔凈室；　　二、高效空氣凈化系統(tǒng)與中效空氣凈化系統(tǒng)；　　三、運行班次和使用時間不同的潔凈室；,2024/3/27,57,6、下列生產(chǎn)的空氣凈化系統(tǒng)應獨立設置，其排風口與其他藥品空氣凈化系統(tǒng)的進風口之間應相隔一定的距離?！　?一、 青霉素等強致敏性藥品　　二、 β-內(nèi)酰胺結構類藥品　

45、　三、 避孕藥品　　四、 激素類藥品　　五、 抗腫瘤類藥品　　六、 強毒微生物及芽胞菌制品　　七、 放射性藥品　　八、 有菌（毒）操作區(qū),2024/3/27,58,7、下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時，則不應利用回風?！　?一、固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序；　　二、固體口服制劑的顆粒、成品干燥設備所使用的凈化空氣；　　三、用有機溶煤精制的原料藥精制、干燥工

46、序；　　四、病原體操作區(qū)　　五、放射性藥品生產(chǎn)區(qū)　　六、凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，揮發(fā)性氣體生產(chǎn)工序；,2024/3/27,59,8、排風　　 一、 潔凈室排風系統(tǒng)應有防倒灌措施。　　二、 潔凈室內(nèi)生產(chǎn)粉塵和有害氣體的工藝設備，應設單獨的局部除塵和排風裝置?！　∪?需要消毒滅菌的潔凈室，應設排風設施?！　∷?、 含有易燃、易爆物質(zhì)局部排風系統(tǒng)應有防火、防爆措施?！　∥?、 排風需經(jīng)凈化處理　　1． 生產(chǎn)

47、青霉素類高致敏藥品的分裝室排出的廢氣。 　　2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體?！　?． 來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放。,2024/3/27,60,9、 送風、回風和排風的啟閉應聯(lián)鎖。系統(tǒng)的開啟程序為先開送風機，再開回風機和排風機。系統(tǒng)關閉時聯(lián)鎖程序反之。10、非連續(xù)運行的潔凈室，可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求設置值班風機，并保持室內(nèi)空氣潔凈度和正壓，防止室內(nèi)結露。1

48、1、 潔凈室氣流組織和送風量應符合要求。換氣次數(shù)的確定，應根據(jù)熱平衡和風量平衡計算加以驗證。12、潔凈室的回風口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室，不應采用頂部回風和走廊回風。易產(chǎn)生污染的工藝設備附近應由回風口。 13、 在中效和高效空氣過濾器前后，應設置測壓孔。,2024/3/27,61,第三章：設備,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）中第四章設備共7條 藥品GMP認證檢查評定標準（試行）中設備共21條

49、，帶"*"3條。,2024/3/27,62,本章實施要點,設備設計、選型 (略)設備安全和使用(略)設備管理工藝用水設備,2024/3/27,63,設備管理(要點),從設備選型、采購（或設計、加工）、調(diào)試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養(yǎng)、調(diào)撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設備管理。設備管理必須建立健全相應的設備管理制度和付諸實施的措施，以確保設備完好，符合生產(chǎn)、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運行，順利生產(chǎn)出安全、

50、有效的藥品。,2024/3/27,64,設備管理內(nèi)容和要求,一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有專職或兼職的設備管理部門，并負責設備的基礎管理工作、建立健全相應的設備管理制度和組織實施。二、所有設備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產(chǎn)設備必須建立臺賬、卡片。主要設備要逐臺建立檔案。檔案內(nèi)容包括：1.     設備名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家； 設備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術資料、裝

51、箱單、拆箱單。 安裝位置、施工圖； 檢修、維護、保養(yǎng)的內(nèi)容、周期和記錄、 改進記錄； 驗證記錄； 事故記錄。,2024/3/27,65,,三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應根據(jù)管道內(nèi)物料涂統(tǒng)一色標和物料流向標志。四、制訂設備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責、檢查內(nèi)容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實施計劃。定期檢查是為及時發(fā)現(xiàn)設備將要發(fā)生故障和隱患。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時消除設備的故障、

52、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉動部件的潤滑劑，確保設備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設備使用壽命。五、對設備、儀器的使用，應制訂標準操作程序（SOP）及安全注意事項，操作人員須經(jīng)培訓、考核合格者可上崗操作，要做好設備運行記錄、交換班記錄。,2024/3/27,66,,六、進入100級、10000級潔凈區(qū)內(nèi)維護設備的有關人員應穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設備。七、制訂設備清洗規(guī)程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關鍵

53、設備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關數(shù)據(jù)。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。經(jīng)滅菌的設備應在三天內(nèi)使用；同一設備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品，換批時要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設備應設清洗狀態(tài)標志。八、制訂計量管理制度。對生產(chǎn)、檢驗用的儀器、儀表、容器

54、、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。,2024/3/27,67,,九、關鍵設備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設備、蒸鎦器等，應經(jīng)驗證合格方可使用。驗證應有記錄并保存。十、生產(chǎn)過程中應避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。十一、生產(chǎn)用模具的采購、驗收；保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人、專柜保管。十二、建立機械設備、設施、常用的

55、備品、備件管理制度。十三、建立設備購置的開箱驗收規(guī)程。十四、建立設備事故管理制度、十五、建立設備調(diào)撥、報廢管理制度。十六、建立設備安裝、調(diào)試與驗收規(guī)程。,2024/3/27,68,純化水系統(tǒng)的基礎要求：　 　一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應選用316L不銹鋼，內(nèi)壁電拋光處理，能經(jīng)受121℃消毒?！　《?、 首次使用前應進行清洗處理。清洗過程：純化水預沖洗→1%氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→純蒸汽消毒

56、?！　∪?、 輸送泵潤滑劑采用純化水本身?！　∷摹?貯罐總送水管路上安裝過濾器。　　五、 貯罐的通氣口應安裝疏水性過濾器并可以加熱消毒。,2024/3/27,69,純化水的制備、儲存和分配：　　 一、 純化水的制備，應使其水質(zhì)電阻率并符合《中華人民共和國藥典》有關標準?！　《?純化水儲罐和輸送管道所用材料，應無毒、耐腐蝕，宜采用不銹鋼的材料?！　?三、 純化水輸送管道再設計和安裝時，應避免出現(xiàn)死角、盲

57、管，不應出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位?！　?四、 純化水貯罐和輸送系統(tǒng)，應能定期清潔、滅菌。,2024/3/27,70,計量器具的管理　　 1． 應有專人負責，確保生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具都經(jīng)校驗合格并在有效期內(nèi)。　　2． 定期保驗、校驗。　　3． 保存好校驗合格證書并及時整理計量器具臺帳。 　　4． 生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具應在明顯處貼校驗合格證。,2024/3/27,71,第四章

58、 物料,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）中第五章物料共10條。2.藥品GMP認證檢查評定標準（試行）中物料共30條。帶 "*"8條。,2024/3/27,72,本章實施要點,對物料的要求 物料的代號、編號 物料采購計劃 物料供應商審計,物料的采購 入庫 儲存 發(fā)放 退庫,2024/3/27,73,物料的代號、編號：　　 1、生產(chǎn)中所用物料都應有適當?shù)拇?、編號。其目的?/p>

59、防止混淆和差錯，并為文件的可追溯性奠定基礎。2、代號：所有的原料、輔料、包裝材料和成品都應有一個專一的代號。名稱與代號一一對應；質(zhì)量標準與代號一一對應；規(guī)格與代號一一對應。3、編號：在代號的基礎上增加一些信息。使每批進廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產(chǎn)過程。,2024/3/27,74,入庫　 1 驗收：　?、?根據(jù)訂貨單核對物料標簽內(nèi)容：物料名稱、供貨單位、規(guī)格等無誤后再清點數(shù)量正確?！　、?驗收檢查包裝的

60、外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質(zhì)等?！　、?以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權拒收?！? 入庫：將物料放入制定區(qū)域，掛黃色待驗標記。填寫庫房總帳、庫卡。,2024/3/27,75,3、 請驗：進廠的原輔料應批批請驗。4、收到質(zhì)量管理部門下發(fā)的檢驗單： 合格：將黃色待驗標記換成綠色合格標記，并填寫物料分類賬。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標記。并及時通知采購部門與供應商聯(lián)系退貨或根據(jù)質(zhì)量

61、管理部處理單自行銷毀。,2024/3/27,76,儲存　　1儲存的基本要求： ① 物料應按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。　?、?物料要放在托板、貨架上，嚴禁直接接觸地面，托板底部能通風防潮?！　、?各種物料應有明顯的狀態(tài)標記。待驗----黃色；合格----綠色；不合格----紅色；退貨----藍色?！　、?特殊要求的物料按規(guī)定條件儲存?！　、?各種庫房設施、設備、計量器具、潔具等應定置管理?！　、?

62、庫房的帳、卡、物應相符?！　、?所有物料應制定儲存期，過期后及時復檢?！　、?毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關規(guī)定雙人雙鎖管理.,2024/3/27,77,需分開存放的物料　 　① 固體物料與液體物料應分庫存放。　?、?危險品應單獨專庫存放。　?、?標簽、使用說明書、印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應單獨專庫或專柜存放?！　、?中藥材凈料與未加工炮制的藥材分庫存放?！　、?毒性物料、貴細藥材應單獨專庫或專

63、柜存放?！　、?空心膠囊應在陰涼庫內(nèi)存放。 　?、?鮮活藥材應在低溫冷庫存放等。,2024/3/27,78,發(fā)放：　 　1發(fā)放原則：　　① 必須有質(zhì)量管理部發(fā)放的合格檢驗報告單的物料，方可發(fā)放。待驗、不合格、退貨物品嚴禁發(fā)放?！　、?發(fā)放時，領料或領貨人員手續(xù)、憑證單據(jù)齊全正確?！　、?發(fā)放時應先進先出。　?、?發(fā)放時應先發(fā)放生產(chǎn)退回的尾料?！　、?按領用量發(fā)放。,2024/3/27,79,2、原輔料發(fā)放：有與生產(chǎn)潔

64、凈級別相同的備料間，可在備料間內(nèi)稱量后，雙層包裝密封，并做好標記發(fā)放。無與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，應整包裝發(fā)放不得拆包。3、直接接觸藥品的內(nèi)包材應整包裝發(fā)放。4、標簽、使用說明書、印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應計數(shù)發(fā)放。5、發(fā)放做好出庫發(fā)放記錄。,2024/3/27,80,退庫：　　 1、退庫的原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材需核對品名、批號、數(shù)量，應正確。再檢查包裝，包裝應為雙層包裝并密封，并做好標記。之后放回

65、貨位并記錄?！?2、退庫的標簽、使用說明書、印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物需核對品名、數(shù)量（逐件、逐張計數(shù)），正確后放回貨位并記錄?！?、退庫成品經(jīng)確認為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫放在退貨區(qū)。及時通知質(zhì)量管理部取樣并按質(zhì)量管理部通知的處理方法處理。 （供應商審計將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述）,2024/3/27,81,,舉例：狀態(tài)標志1.     各種在庫物料應有明顯狀態(tài)標志

66、及貨位卡。 計量器具狀態(tài)標志。 倉庫內(nèi)所有計量器具均應貼有計量檢定《合格證》，并標明有效日期。3物料狀態(tài)標志（1）待驗物料標志：黃色，其中印有“待驗”字樣。（2）檢驗合格物料標志：綠色，其中印有“合格”字樣。（3）不合格物料標志：紅色，其中印有“不合格”字樣。（4）待銷毀物料標志：藍色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。（5）抽檢樣品標志：白色，其中印有“取樣證”的字樣。（6）更換包裝標志：白色，其中印

67、有“換包裝”的字樣。,2024/3/27,82,示例：物料的養(yǎng)護管理要求,1．溫、濕度（1）調(diào)節(jié)溫濕度設施：1.     冷庫：制冷機組或電冰箱、冰柜。 陰涼庫：制冷機組或空調(diào)機、空調(diào)柜。 普通庫：排風設施、抽濕機。 （2）溫濕度監(jiān)控及調(diào)節(jié)措施1.     每天兩次記錄庫房溫濕度。 冷庫主要依靠制冷設施的開、停來控制溫、濕度。 陰涼庫主要依

68、靠調(diào)節(jié)制冷設施或空調(diào)設施的開、停來調(diào)節(jié)溫濕度。 普通庫通過開關窗戶、開排風扇、開抽濕機、拖地等措施來調(diào)節(jié)濕度。 2．“五防”（1）倉庫門口應設防蟲燈；（2）窗戶、排風扇應裝鐵紗網(wǎng)，預防小動物爬（飛）入庫。（3）倉庫內(nèi)應設電子貓、粘鼠膠、鼠籠等防鼠措施。（4）倉庫內(nèi)應設置防火、防盜、防水淹設施，宜采用防爆燈。,2024/3/27,83,,3．巡檢與復驗（1）根據(jù)物料的性質(zhì)、特點和倉貯條件，對在庫物料進行日常及定期的檢查及養(yǎng)護

69、；實施“預防為主”的原則。中藥材可參考“中藥材儲存安全水份范圍”來控制庫存中藥材的水份。（2）一般情況，每季巡檢一次物料并記錄，對有變質(zhì)跡象的物料申請復驗并采取養(yǎng)護措施。（3）對貴細中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。（4）物料按規(guī)定的使用期限貯存，無規(guī)定使用期限的物料，貯存期不超過三年。到期限前一個月的物料應申請復驗；復驗符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合