恩度靜脈泵-20160222修改

1、重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)應(yīng)用靜脈泵的探索,先聲藥業(yè)市場(chǎng)部,,目 錄,內(nèi)皮抑素選擇持續(xù)泵入的優(yōu)勢(shì)恩度靜脈泵給藥的穩(wěn)定性和安全性研究恩度靜脈泵給藥的臨床表現(xiàn)恩度靜脈泵應(yīng)用的操作注意事項(xiàng),,,Judah Folkman 教授（1933-2008）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任原美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS) 院士Folkman認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成,Folkman:腫瘤

2、血管生成理論,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001，19:1207–25,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長(zhǎng),血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無血管通過體液彌散獲得營養(yǎng)),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(遠(yuǎn)道種植),(再次形成新生血管),,,,,,血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程不同階段所產(chǎn)生的作用,,血管生成參與腫瘤形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)

3、移全程,,內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥將會(huì)改善預(yù)后,更加廣譜的抗血管新生藥物、低劑量持續(xù)給藥將會(huì)改善預(yù)后 --Judah Folkman,Goodman, Alice .Oncology Times. 29(2):38-39, January 25, 2007.,持續(xù)給藥的概念是使血漿藥物濃度持續(xù)上升直至藥物消除速度與

4、給藥速度相等。臨床前研究表明內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥產(chǎn)生的療效好于相同劑量的短程靜脈給藥。,Copyright © 2011 Oncology Times. Published by Lippincott Williams & Wilkins.,,體外研究結(jié)果顯示,內(nèi)皮抑素具有效應(yīng)-時(shí)間依賴性,內(nèi)皮抑素對(duì)A549細(xì)胞在常氧和乏氧培養(yǎng)下生長(zhǎng)抑制率的影響,內(nèi)皮抑素具有明顯的效應(yīng)-時(shí)間依賴性，而效應(yīng)-劑量關(guān)系并不明顯。,蔣曉東等，

5、中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（9）737-741,,Endostatin采用注射給藥與持續(xù)給藥方式對(duì)小鼠腫瘤移植模型的療效的差異,① 給小鼠注射Endostatin，2h內(nèi)Endostatin被清除；而通過微型滲透泵持續(xù)給藥，能夠使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定—血藥濃度穩(wěn)定② 血管內(nèi)皮抑素在藥泵中放置7d，其生物活性仍然非常穩(wěn)定，為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥提供了先決條件—生物活性穩(wěn)定③ 藥泵給藥以注射給藥的1/10劑量就可獲得同樣的抗腫瘤效果；

6、 ④ 在相同劑量情況下 , 藥泵給藥方式至少能提高50%的療效。⑤ Endostatin抗腫瘤作用具有濃度依賴性：在一定范圍內(nèi)，隨著血藥濃度的提高， 其抗腫瘤效果也顯著增高。,Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,,,---Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,Endostatin泵持續(xù)給藥與注射給藥的

7、抗腫瘤效果比較1,,,Kuroiwa等在神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠模型的研究中Endostatin采用10 mg/kg/d×3天，SC，平均抑瘤率為46.4%而采用皮下藥泵連續(xù)3天給藥，僅使用SC 的1/3的劑量，平均抑瘤率就達(dá)到60.7%，顯著優(yōu)于SC組,Hansma AH . Annals of Oncology . 2005, 16（10）: 1695–1701,Endostatin泵持續(xù)給藥與注射給藥的抗腫瘤效果比較2,,C

8、ontinuous Administration of Endostatin：結(jié)論,Continuous Administration of Endostatin by Intraperitoneally Implanted Osmotic Pump Improves the Efficacy and Potency of Therapy in a Mouse Xenograft Tumor Model. Cancer Researc

9、h 61, 7669-7674, October 15, 2001.Recombinant human endostatin administered as a 28-day continuous intravenous infusion, followed by daily subcutaneous injections: a phase I and pharmacokinetic study in patients with ad

10、vanced cancer. Annals of Oncology 16: 1695–1701, 2005,9,廣譜的抗血管新生藥物內(nèi)皮抑素，有效劑量?jī)?nèi)使用微型滲透泵給藥能夠產(chǎn)生更好的抑瘤效果，并且內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥有提高藥物活性的作用。,,目 錄,內(nèi)皮抑素選擇持續(xù)泵入的優(yōu)勢(shì)恩度靜脈泵給藥的穩(wěn)定性和安全性研究恩度靜脈泵給藥的臨床表現(xiàn)恩度靜脈泵應(yīng)用的操作注意事項(xiàng),,,連續(xù)14天，每天3-4小時(shí)的靜脈滴注是否是最佳用藥方式？靜脈泵

11、持續(xù)滴注安全嗎？是否能帶來更多獲益？,恩度：更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素,11,耐酸 (pH 2.5)、耐熱 (100 oC)溶解度高: > 15 mg/ml非常穩(wěn)定: 18 月 x 4 oC （注射液）,羅永章,,,恩度模擬持續(xù)給藥的穩(wěn)定性,12,一、《恩度成品不同儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性試驗(yàn)》先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室二、《恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察》中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室三、《恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察》

12、北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室四、《恩度穩(wěn)定性研究報(bào)告》北大藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室,,四個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室得出一致的結(jié)果：恩度具備7-10天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性恩度采用輸液泵為患者進(jìn)行持續(xù)化療，可以獲得預(yù)期的血藥濃度和穩(wěn)定藥物效應(yīng)，充分發(fā)揮藥理學(xué)作用，達(dá)到最佳療效，同時(shí)輸液泵輕便易于攜帶。,,微量輸液泵持續(xù)輸注恩度能降低心臟毒副反應(yīng),恩度微量輸液泵持續(xù)輸注治療惡性腫瘤臨床療效觀察,,黃霜，曹丹，王國蓉，郝麗瓊 2011-6-29，

13、中華現(xiàn)代護(hù)理學(xué)雜志,,恩度微量輸液泵持續(xù)輸注治療惡性腫瘤臨床療效觀察,14,微量輸液泵持續(xù)輸注恩度臨床有效率高于常規(guī)給藥方案,值得臨床推廣應(yīng)用和深入觀察,,,,實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011年第15卷第一期,,,,目 錄,內(nèi)皮抑素選擇持續(xù)泵入的優(yōu)勢(shì)恩度靜脈泵給藥的穩(wěn)定性和安全性研究恩度靜脈泵給藥的臨床表現(xiàn)恩度靜脈泵應(yīng)用的操作注意事項(xiàng),,恩度靜脈泵臨床療效探索,（ p= 0.048）,p<0.05,p<0.05,恩度泵給藥

14、安全性觀察1: 陳建華研究,陳建華研究：安全性：兩組血液毒性相似，高血壓和心動(dòng)過速均少見；靜脈泵組心血管毒性更低，無出血發(fā)生。,恩度的給藥方式優(yōu)化恩度靜脈泵使用可以進(jìn)一步提高療效，同時(shí)降低副作用。,黃建瑾研究：靜脈泵注恩度不增加化療不良反應(yīng),無咯血病例,恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng)，且一定程度上降低化療毒副反應(yīng)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

15、 黃建瑾,恩度泵給藥安全性觀察2: 黃建瑾研究,持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC Ⅰ期臨床研究（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01531790）,恩度不同劑量聯(lián)合化療療效對(duì)比,19,廣州中山腫瘤防治中心 張力,試驗(yàn)設(shè)計(jì)摘要：恩度聯(lián)合培美卡鉑治療肺腺癌患者連續(xù)21天不停靜脈泵給藥7.5、15、30mg/m2恩度聯(lián)合化療劑量爬坡2、4、6周期分別評(píng)價(jià)一次療效，并

16、采用了獨(dú)立療效評(píng)價(jià),,,,,三個(gè)劑量組的療效對(duì)比,15mg/m2恩度組獨(dú)立療效評(píng)價(jià)時(shí)在三組中療效最佳 15mg/m2恩度組4周期后評(píng)價(jià),腫瘤緩解率進(jìn)一步提升,Ⅰ期（Ⅰa+Ⅰb）總療效評(píng)價(jià),21,PFS數(shù)據(jù)還不成熟，初顯15mg/m2恩度20d持續(xù)靜脈泵注的療效優(yōu)勢(shì)，正籌備II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。,安全性總結(jié),恩度靜脈泵給藥臨床安全性良好3-4度的不良事件都見于血液系統(tǒng),主要為中性粒細(xì)胞下降（31.6%)；由恩度導(dǎo)致的心臟不良事件大

17、部分可耐受；最常見血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有血紅蛋白減少（78.9%）、白細(xì)胞減少（68.4% ）、中性粒細(xì)胞減少（68.4%）、血小板減少（63.2%）；最常見的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有LDH升高(47.4%)、轉(zhuǎn)氨酶升高（42.1%）、食欲下降（21.1%）和GGT升高(15.8%) ；1例SAE事件為靜脈血栓，考慮血栓形成與靜脈導(dǎo)管關(guān)系較大，與試驗(yàn)藥物可能無關(guān)。,,長(zhǎng)周期的應(yīng)用恩度將更好的控制疾病進(jìn)展恩度靜脈泵給藥的應(yīng)用為患者長(zhǎng)周期

18、使用恩度的依從性帶來很大改善,靜脈泵實(shí)際應(yīng)用小結(jié),,目 錄,內(nèi)皮抑素選擇持續(xù)泵入的優(yōu)勢(shì)恩度靜脈泵給藥的穩(wěn)定性和安全性研究恩度靜脈泵給藥的臨床表現(xiàn)恩度靜脈泵應(yīng)用的操作注意事項(xiàng),,,使用恩度靜脈泵給藥時(shí)病人選擇,有高血壓、心臟病史的患者慎用。對(duì)合并肺部感染等可能增加心臟負(fù)擔(dān)的情況，要在情況得到控制的情況下再使用，以免發(fā)生意外。對(duì)以往用過心臟毒性藥物的患者也應(yīng)該注意。,,使用恩度靜脈泵給藥過程中應(yīng)注意,為確?；颊甙踩?，建議在臨床應(yīng)

19、用過程中定期檢測(cè)心電圖 ；出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護(hù)；如在使用靜脈泵給藥的最后留有一定的量（通常15ml以內(nèi)）殘夜屬于正常,,恩度靜脈泵給藥出現(xiàn)心臟毒性時(shí)處理,如出現(xiàn)心慌，請(qǐng)先用手夾住靜脈泵輸入管臥床休息 心臟不良反應(yīng)發(fā)生后，休息和保持患者平靜非常重要，至少占治療作用的50％。吸氧 持續(xù)低流量吸氧，提高血氧濃度。保護(hù)心臟 應(yīng)用果糖二磷酸鈉、門冬氨酸鉀鎂、鈣通道阻滯劑Ⅲ，同時(shí)應(yīng)用ATP、輔酶Q10或維生素

20、E等藥物可能有幫助預(yù)防便秘、記錄尿量,,禁止恩度注射液、稀釋液與一切含有硅油的注射器（包括一次性塑料注射器和玻璃注射器）直接接觸。使用期間需避免劇烈振搖和劇烈運(yùn)動(dòng)以及強(qiáng)光直射。使用期間需避免化療泵外界溫度高于37℃。,使用恩度靜脈泵給藥過程中應(yīng)注意,,流速變化在標(biāo)定時(shí)間的±10%之內(nèi)屬于正常范圍以下因素有可能影響恩度應(yīng)用百特靜脈泵的流速稀釋液的類型 用生理鹽水代替5%葡萄糖溶液: 名義流速 + 10%溶液溫

21、度 在校準(zhǔn)溫度的基礎(chǔ)上溫度每升高1°C： 名義流速 + 2.3%接頭高度 如果彈力儲(chǔ)液囊的位置低于遠(yuǎn)端魯爾(luer)接頭： 每低2.54 cm(1 英寸) 流速約降低0.5%彈力儲(chǔ)液囊灌注容量通道系統(tǒng),使用恩度靜脈泵給藥過程中應(yīng)注意,NIPRO輸注泵：恩度長(zhǎng)期給藥的保障,30,,總 結(jié),廣譜的抗血管新生藥物內(nèi)皮抑素，有效劑量?jī)?nèi)使用持續(xù)泵給藥能夠產(chǎn)生更好的抑瘤效果，并且內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥有提高藥物活性的作用

22、恩度靜脈泵給藥藥物穩(wěn)定，安全并可有效降低心臟毒性恩度靜脈泵給藥的臨床表現(xiàn)良好,恩度：突破含鉑一線化療瓶頸，改寫了晚期NSCLC治療圖景！,基于恩度III期、IV期等一系列臨床試驗(yàn)的相互驗(yàn)證，已經(jīng)確立了恩度聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療方案的地位。恩度作為抗血管生成治療的典范，安全性高，聯(lián)合化療一線治療NSCLC明顯延長(zhǎng)PFS和OS。 2006-2011NCCN（中國版）連續(xù)6年推薦恩度聯(lián)合化療為NSCLC一線治療選擇。2015