惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥-王辰教授2013-3-23-北京

1、惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥研究現(xiàn)狀與指南推薦意見,衛(wèi)生部北京醫(yī)院北京呼吸疾病研究所北京市呼吸和肺循環(huán)重點實驗室王 辰,腫瘤與靜脈血栓栓塞癥,惡性腫瘤與VTE的發(fā)生密切相關(guān)惡性腫瘤并發(fā)VTE時預(yù)后不良惡性腫瘤并發(fā)VTE時識別困難惡性腫瘤合并VTE的治療有其特點腫瘤患者VTE風(fēng)險評估模型的建立新版指南惡性腫瘤合并VTE的推薦意見,約50%近端DVT并發(fā)PTE1,80-90%的PTE存在DVT2,1. Pesavento

2、R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45:369–3752. Girard P, et al. Chest 1999;116:903–908,Embolus,Migration,Thrombus,,,,,全方位認(rèn)識VTE觀,致殘率增加致死率增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加并發(fā)出血腫瘤治療延遲增加醫(yī)療花費,腫瘤患者并發(fā)VTE后果嚴(yán)重,所有VTE患者約 20%發(fā)生于腫瘤患者10%特發(fā)性VTE的患者2

3、年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤腫瘤患者新發(fā)VTE風(fēng)險高15%的腫瘤患者有癥狀的VTE腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險增加4.1倍接受化療的患者風(fēng)險增加6.5倍腫瘤手術(shù)患者VTE發(fā)生率高達(dá)40％,,腫瘤與VTE發(fā)生密切相關(guān),Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,惡性腫瘤合并VTE死

4、亡風(fēng)險高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍 9%的惡性腫瘤患者死于VTE腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險增加4倍猝死患者的尸檢：PTE 的檢出率45-55%,Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,腫瘤患者的VTE風(fēng)險更高,惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levi

5、tan N, et al. Medicine 1999;78:285,合并腫瘤的肺栓塞預(yù)后不良——我們的觀察結(jié)果,惡性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率高,腫瘤患者 非腫瘤患者VTE初發(fā)風(fēng)險 4-6 (倍) 1VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險 3(倍) 1 術(shù)后VTE風(fēng)險 2 (倍)

6、 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,,,,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J M

7、ed 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,腫瘤患者自然病程中VTE的發(fā)生風(fēng)險,,Average Risk,Time,Relative Risk,,Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Ass

8、ociated Thrombosis; 2007.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Recurrent VTE, %,Hazard ratio 3.2 [1.9-5.4],Cancer 21%,No Cancer 7%,Prandoni P et al. Blood 2002; 100: 3484-3488.,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Major Bleeding, %,Cancer 12%,No Cancer 5%,,Hazard ratio 2.2 [1.2-4.1],腫瘤伴VTE患者抗凝期間出血風(fēng)險及VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險,VTE風(fēng)險與腫瘤類型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Relative Risk of VTE inCancer Patients,PancreasBrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder,4.543.532.521

11、.510.5,VTE的相關(guān)風(fēng)險范圍 從1.02 到 4.34,Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715,,,VTE風(fēng)險與腫瘤類型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant

12、,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years,> 15 years,Adjusted odds ratio,,,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,,Population-based case-contro

13、l(MEGA) studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs N=2131 control subjects CA patients=OR 7x VTE risk vs non-CA patients,惡性腫瘤患者處于高凝狀態(tài),,高凝狀態(tài),,,,,血小板的黏著和聚集,單核 和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TF,,活化凝血因子VIIa 和 Xa,惡性腫瘤血栓形成——發(fā)生機制,VTE形成的Virchow

14、’s理論,Kyrle P A , Eichinger S Blood 2009;114:1138-1139,,發(fā)生機制：Virchow’s 三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,凝血激活產(chǎn)生促凝血因子雌激素應(yīng)用家族史腎病綜合征輸血易栓癥腫瘤相關(guān)　促凝因子　細(xì)胞因子　促凝反應(yīng),手術(shù)DVT病史腫瘤放療或化療腫瘤直接相關(guān)　直接侵蝕　中心靜脈置管　

15、抗癌損傷內(nèi)皮　C因子損傷內(nèi)皮,高齡>40 years制動腫瘤壓迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭癱瘓臥床,血液高凝狀態(tài),血管內(nèi)皮損傷,靜脈血流淤滯,危險因素：腫瘤易發(fā)VTE的三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,高齡、種族并存疾病 肥胖、感染、肺部疾病 腎臟疾病、動脈血栓既往VTE病史遺傳致栓基因突變血小板增高,原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖

16、系、腎臟、血液）疾病分期（診斷后的最初3～6個月腫瘤近期轉(zhuǎn)移）,近期大手術(shù)化療激素治療靶向治療促紅細(xì)胞刺激因子治療留置中心靜脈置管,患者因素,腫瘤因素,干預(yù)因素,手術(shù)與化療增加VTE的發(fā)生風(fēng)險,急性損傷血管壁非急性損傷內(nèi)皮組織 抗凝抑制物減少蛋白S、蛋白C和抗凝血酶 III減少); 血小板活化,19,Falanga A. Ann Oncol 2005; 16: 696–701.,腫瘤患者VTE風(fēng)險評估模型,20

17、,Mandala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.,可活動患者化療相關(guān)VTE預(yù)測模型,VTE風(fēng)險模型評分及VTE發(fā)生率,低度風(fēng)險 (score = 0), 0.5%;中度風(fēng)險 (score = 1–2), 2%; 高度風(fēng)險 (score≥3), 7%.,21,Mandala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Su

18、pplement 6): vi85–vi92.,PS=performance status; BMI=body mass index; ESA=erythropoiesis-stimulating agents.,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-4907,VTE預(yù)測評分有效性檢驗,VTE預(yù)測評分有效性檢驗,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-49

19、07,24,提高預(yù)防意識，有效減少VTE,Francis CW, N Engl J Med 2007;356:1438-44,所有腫瘤住院患者（臥床≥4天），如無禁忌，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝，并應(yīng)貫穿整個住院期間有VTE既往史的外科腫瘤患者包含下列危險因素麻醉時間＞2小時，晚期癌癥，臥床≥4天，年齡≥60歲在開始血栓預(yù)防之前，應(yīng)確認(rèn)是否有抗凝禁忌：完整病史和體檢，血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和血小板計數(shù)凝血酶原時間（PT），活化部分凝血活

20、酶時間（aPTT）腎功能監(jiān)測：肌酐清除率,預(yù)防問題,合并腫瘤的VTE患者的抗凝治療,先給予3~6月LMWH治療 續(xù)以VKA或LMWH終生治療或直至腫瘤被清除,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,復(fù)發(fā)性 VTE,在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更有效,*Fisher’s exact test.,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349

21、:146-153,在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更安全,ACCP 9版指南對于腫瘤預(yù)防VTE的建議,腫瘤患者對于無VTE危險因素（既往血栓栓塞病史、臥床、激素治療、服用血管再生抑制劑及鎮(zhèn)靜劑）的患者，不建議常規(guī)預(yù)防血栓治療（2B級）。對于有VTE危險因素且出血風(fēng)險較低的實體腫瘤患者，建議應(yīng)用LMWH或LDUH預(yù)防血栓（2B級）。對于留置中心靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者，不建議常規(guī)預(yù)防血栓治療（2B級）。,29,Holbrook

22、A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南對于腫瘤合并VTE的建議,下肢DVT合并惡性腫瘤的患者出血風(fēng)險為低~中度，推薦長期抗凝治療（1B級）有高度出血風(fēng)險，建議長期抗凝治療（2B級）建議應(yīng)用LMWH，而不是VKA長期抗凝治療（2B級）；無法應(yīng)用LMWH治療的患者，建議使用VKA，而不是達(dá)比加群或利伐沙班進(jìn)行長期治療（2B級）,30,Holbrook A. Chest

23、, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南對于腫瘤合并VTE的建議,急性PE合并惡性腫瘤患者的患者出血風(fēng)險為低~中度，推薦長期抗凝治療（1B級）有高度出血風(fēng)險，建議長期抗凝治療（2B級）建議應(yīng)用LMWH，而不是VKA進(jìn)行長期抗凝治療（2B級）；無法應(yīng)用LMWH治療的患者，建議使用VKA，而不是達(dá)比加群或利伐沙班進(jìn)行長期治療（2B級）,31,Holbrook A. Chest, 201