pdgf及tgf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝星狀細(xì)胞活化增殖的研究進(jìn)展

1、安 徽 醫(yī) 藥 “ A n h u iMe d i c a la n dP h a r ma c e u t i c a lJ o u r n a l2 0 1 1J u l ； 1 5 ( 7 )· 7 9 9·P D G F及 T G F信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝星狀細(xì)胞活化 增殖的研究進(jìn) 展 王 慧， 陳 真 ( 中國藥科大 學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) 實(shí)驗(yàn)教 學(xué) 中心 ， 江蘇 南京 2 1 0 0 0 9 )摘要 ： 肝纖維化

2、( H F ) 是 多種致病 因素作用 于肝 細(xì)胞 引起 肝細(xì)胞變性 壞死后 的共同病理 基礎(chǔ) ， 肝纖維化 是肝硬化形 成的早期 階 段和必經(jīng) 階段 ， 是一 可逆過程 ， 但若病 因持 續(xù)存 在發(fā)展為肝硬化則 為不 可逆 的。其本質(zhì)是 細(xì)胞外基 質(zhì) ( E C M) 在肝臟 過度沉 積 ，而肝 星狀 細(xì)胞 ( H S C ) 是大多數(shù) E C M 的細(xì)胞來源 ， 因此該 文對(duì)與 H S C活化 增殖密 切相關(guān) 的 T G F 及 P

3、 D G F的信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路進(jìn) 行 闡述 ， 期望對(duì)肝纖維化 的防治起到一定幫助作用 。關(guān)鍵 詞 ： 肝纖維化 ； 星狀細(xì)胞 ； 轉(zhuǎn)化生長 因子 ； 血小板衍生生長 因子 ； 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) TGFa n dPDGFme d i a t e ds i g n a lt r a n s d uc t i o np a t h wa ya n dt h ea c t i v a t i o na n dp r o l i f e r a t i

4、o n0 fHS C W ANG Hu i ． C HE NZ h e n( C h i n aP h a r m a c e u t i c a lU n i v e r s i t y ， N a n j i n g ， J i a n g s u2 1 0 0 0 9 )A b s t r a c t ： H e p a t i cf i b r o s i s ， t h ef o r ma t i o no fah e p

5、a t i cs c a ri nc h r o n i cl i v e ri n j u r ya n dt h ei n i t i a ls t a g eo ft h ec i r r h o s i s ， r e s u l t sf r o mt h ee x —c e s s i v ed e p o s i t i o no fe x t r a c e l l u l a rma t r i x ( E C M)

6、p r o t e i n s ， a n di ti sr e v e r s i b l e ， b u tc i r r h o s i si sn o t ． He p a t i cs t e l l a t ec e i l sa r et h ema j o rs o u r c eo fe x t r a c e l l u l a rma t r i xp r o t e i n si nh e p a t i cf

7、i b r o s i s ， S OT GFa n dP DG Fme d i a t e ds i g n a lt r a n s d u c t i o np a t h w a yi si n t r o d u c e d， wh i c hi sr e l a t i v et ot h ea c t i v a t i o na n dp r o l i f e r a t i o no fHS Cc l o s e l

8、 y， e x p e c t i n gt ob eb e n e f i c i a lt ot h ep r e v e n t i o na n dc u r eo fh e p a t i cf i b r o s i s ．Ke ywo r d s ： h e p a t i cf i b r o s i s ； HS C； T G F； P DGF； s i g n a lt r a n s d u c t i o n肝

9、纖維化 是各種慢 性肝病 共有 的病 理改 變 ， 其 特點(diǎn)是 以膠原為 主的細(xì)胞外基質(zhì)在肝 內(nèi)過度沉 積。肝星狀細(xì)胞的活化 增殖是肝纖維 化形 成的 中心 環(huán)節(jié) ， 而 T G F 、 P D G F等生 長 因子 與該過程 密切 相關(guān) 。 因此 ， 本 文 就與 H S C活化 增 殖 相關(guān) 的T G F 及 P D G F 信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作一綜述 。1 肝纖維化與肝星狀 細(xì)胞 肝纖維化 ( H F ) 是多種 致病 因素作 用于

10、肝細(xì)胞 引起 肝細(xì) 胞變性壞死后 的共 同病理基礎(chǔ) ， 其本 質(zhì)是 細(xì)胞外 基質(zhì) ( E C M)在肝臟過度沉 積 ， 其進(jìn) 一步發(fā)展的結(jié)局為肝硬化 ， 具有高 的發(fā) 病率和死亡率 。肝 纖維化是肝硬化形成 的早期階段和必經(jīng) 階 段 ， 肝纖維化在一定情 況下 是可以逆轉(zhuǎn) 的， 但若 病因持續(xù)存在 發(fā)展為肝硬化 則為不可 逆 的， 活化 增殖 的肝 星狀細(xì)胞 ( H S C)是大多數(shù) E C M的細(xì)胞來 源? ， 因此 ， 肝星狀 細(xì)胞

11、 的活化 和增 殖是肝纖 維化 形成 的中心環(huán)節(jié) J 。H S C的激活 分 為兩 個(gè) 階段 ： 啟 動(dòng) 階段 和 持 續(xù) 激 活 階 段 。H S C活化 的啟 動(dòng)是鄰 近細(xì) 胞如 肝細(xì) 胞 、 K C 、 肝 竇 內(nèi)皮 細(xì) 胞等旁分泌作 用的結(jié)果 ， 持 續(xù)激活階段 是 H S C 自 分 泌及旁分 泌共 同作用 的結(jié)果 。其具體過程 如 圖 1 所示 。2 與 H S C活化增殖相關(guān)的細(xì)胞因子及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如上所述 ， 參

12、 與肝 纖維 化 的細(xì) 胞 因子 有很 多 ， 其 中只有 T G F — B能刺激 H S C合成膠原纖維 J ， 而 P D G F 是 目 前 已知多 肽生長 因子中對(duì) H S C 作 用最強(qiáng) 的有絲分 裂原 。 。 J 。因此 ， 本文 主要 闡述 與這 兩者相關(guān) 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路。2 ． 1T G F - B 介導(dǎo) 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路 T G F是一類 多功 能多肽 類生長 因子 ， 分為 T G F 一和 T G F — p兩

13、種 亞型 ， 其 中 T G F — B對(duì) 通訊作者 ： 陳 真 ， 女 ， 博士 ， 副教授 ， 研究方 向 ： 肝臟 生化藥 理與毒 理 E— ma i l ： c z c p u @ 1 6 3． c o m 細(xì)胞 的生長分化和免 疫 功 能有著 有 力 的調(diào) 節(jié)作 用 。 目前 研究 已證實(shí) T G F — B通過 多種 細(xì)胞 內(nèi)信 號(hào)傳 導(dǎo)通 路誘 導(dǎo) H S C膠原 生成 ， 其 中包括 S m a d 蛋 白， M A P

14、 K等信 號(hào)傳 導(dǎo)通 路 ， 其 中T G F 一 [ 3 ／ S m a d s 信號(hào)通路研究 的 比較詳細(xì)。I 病 毒 感 染 ll 膽淤 積IlI里·墮Il 膽管細(xì)胞l — — 一K [ _ ~o f f e rc e l l l+I L - 6 、自由基 、T N F -、自由基 、T G F — B1 、I FN — Y 、T GF — Bl 、P D GF 、T NF — d、 I GF、 I L一 6TNF—、

15、I G F 、內(nèi)皮素 自 由 基、 T G F ．?B1 、血管 緊張 素 Ⅱ、內(nèi)皮素 、圖 1HS C激活 機(jī)制 2 ． 1 ． 1T G F 一 1 3 ／ S m a d s 信 號(hào)通路 T G F 一 8 是一種具有 多種 信 號(hào)功能 、 進(jìn)化高 度保 守 的分 子 ， 能夠 調(diào) 節(jié)細(xì) 胞生 長 、 分 化 、 遷 移 、 死亡 以及 E C M 的表達(dá) 。T G F 一 8主要 通過 T G F 一 [ 3 ／ S m a

16、d途 徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng) 。S m a d 蛋 白介導(dǎo) T G F — B 信 號(hào)從 細(xì)胞膜 傳 人細(xì)胞核 ， 按其 功能不同 ， 該蛋 白家族可 分為受體 結(jié)合 活化型 ( 包括 S m a d l 、 2 、 3 、 5 、 8 ) 、 抑 制 型 ( 包 括 S m a d 6 、 7 ) 和通 用 型 ( S m a d 4 ) 三大類 。其 轉(zhuǎn) 導(dǎo)途徑 如 下 ： T G F - B在所 有類 型 的細(xì) 胞中均以無活性形式合成

17、和分 泌 ， 在體 內(nèi)， 通 過二硫鍵結(jié)合后 激活 ， 活化后與 細(xì)胞膜表 面 Ⅱ型受體結(jié)合 ， 同時(shí)激 活 T [ 3 RⅡ 磷 酸化 激酶 ， T I 3 RI 識(shí)別 此復(fù)合物并與之結(jié)合 ， 又 被 T B RI I 磷 酸 化激 酶磷 酸化而激活 ， 形成 Ⅱ型受體 ． T G F ． B ． 1 ． 型受 體三 聚體 復(fù)合物 ， 再作用于胞漿 中的 S m a d 2或 S m a d 3 ， 使之發(fā)生磷酸 化 安 徽 醫(yī) 藥

18、A n h u iMe d i c a la n dP h a r m a c e u t i c a lJ o u r n a l2 0 1 1J u l ； 1 5 ( 7 )· 8 0 1·◇藥學(xué)研究◇富鉻松花粉中鉻元素的含量測(cè)定及降血糖作用研究 宣 自 華 ， 胡翠云 ， 王學(xué)林 ， 陳君君 ， 陳金林 ， 戴 敏 ， 凌中鑫 ( 1 ． 安徽 中醫(yī)學(xué)院 ， 安徽 省現(xiàn)代 中藥重點(diǎn) 實(shí)驗(yàn) 室 ，

19、省部共建新安 醫(yī)學(xué)教 育部 重點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室 ， 安徽 合肥 2 3 0 0 3 1 ；2 ． 安徽省 華鼎生物科技 有限公 司， 安徽 天長 2 3 9 3 0 0 )摘 要 ： 目的 測(cè)定 富鉻松花粉 中鉻元素 的含 量 ， 探討 富鉻松 花粉 對(duì)高 血糖 大 鼠的作用 和對(duì) 大 鼠糖耐量 的影 響。方 法 H N O ， 一H C 1 0濕 式消化法處理有機(jī)鉻樣 品 ， 采用原子 吸收分 光光 度法( A A S ) 檢測(cè)富鉻松花粉

20、中鉻元 素的含量 ； 尾靜脈 注射 四氧嘧啶誘 導(dǎo) 高血 糖大 鼠模型 ， 連續(xù)灌 胃給藥 1 5d 后 ， 葡萄糖氧化酶． 過氧化物酶法檢 測(cè)血糖含量 ； 正 常大 鼠連 續(xù)灌 胃給藥 1 0d 后 ， 灌 胃葡 萄糖溶 液( 2 ． 0g· k g) ， 于給糖前及給糖后 3 0 、 6 0 、 1 2 0m i n 檢測(cè)血糖 含量變化 。結(jié)果 采 用原子 吸收分光光 度計(jì)測(cè)定 鉻的標(biāo) 準(zhǔn) 曲線 為 A= 0 ． 0 0

21、98 C + 0 ． 0 0 62 ， 測(cè)得 三批 富鉻松花粉 中鉻元素 的含量分別 為 1 6 ． 7 7 56 、 1 7 ． 6 8 29 、 1 7 ． 9 8 83g· g 一。富鉻松 花粉 ( 1 ． 1 2g· k g) 顯著 降低 四氧嘧啶誘導(dǎo)高血糖大 鼠血糖水 平。富鉻松花粉 ( 1 ． 1 2 、 0 ． 5 6g · k g) 顯 著降低正常大 鼠血糖水 平 ， 富鉻松花粉 ( 0 ．

22、 5 6g· k g) 在 1 2 0m i n時(shí)降糖 作用 明顯。結(jié)論 三 批富鉻 松花粉 中鉻元 素 的平均含量 為 1 7 ． 4 8 22I x g·g 一； 富鉻松花粉具有 降血糖 的作用 。關(guān)鍵詞 ： 富鉻松花粉 ； 鉻 ； 原子吸收分光光度法 ； 大 鼠； 降血糖 Ch r o m i u m c o n t e n td e t e r mi n a t i o na n dh y p o g l

23、y c e m i ce fe c ti nt hec hr o mi u m ． e n r i c h e dp i n ep o l l e nXU AN z i — h u a．HUCu i ． y u n， W ANGXu e ． 1 i n。 e ta l( 1 ． A n h u iU n i v e r s i t yo fT C M， A n h u iK e yL a b o r a t o r yo fMo d

24、e r nT C M； K e yL a b o r a t o r yo f X i n ’ a nMe d i c i n e ， Mi n i s t r yo fE d u c a t i o n ， H e f e iA n h u i2 3 0 0 31 ， C h i n a ； 2 ． A n h u iH u a d i n gB i o t e c h n o l o g yC o ． L t d ． T i a n

25、 c h a n g， A n h u i2 3 9 3 0 0 ，C h i n a )Ab s t r a c t ： Ai m T od e t e r mi n ec o n t e n to fc h r o mi n u m i nt h ec h r o mi u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e n，a n dt oe x p l o r et h eh y p o g l y c

26、e mi ce f f e c to ft h ec h r o mi u m— e n r ic h e dp i n ep o l l e na n ds u g a rt o l e r a n c ei nr a t s ． M e t h o d sHNO3 - HC I O 4We tDi g e s t i o nwa su s e dt op r o c e s so r g a n i cc h r o mi —u m

27、 s a mp l e ，a n dt h ec o n t e n to fc h r o mi u m i nt h ec h r o mi u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e nwa sd e t e r mi n e db yAt o mi cA b s o r p t i o nS p e c t r o p h o t o me t r y( A A S ) ； M o d e lo

28、 fd i a b e t i cr a t sw a se s t a b l i s h e db yc a u d a lv e i ni n j e c t i o no fa l l o x a n ． A f t e ra1 5 一 d a yi n t r a g a s t r i ca d m i n i s t r a t i o no ft h ec h r o —mi u m． e n r i c h e dp

29、i n ep o l l e no nt h e s er a t s ，g l u c o s eo x i d a s e ． p e r o x i d a s eme t h o dwa su s e dt od e t e r m i n et h eg l u c o s el e v e li nt h eb l o o d， wh i l ea f t e rh a v i n gr e c e i v e ds u c

30、 c e s s i v ei n t r a g a s t r i ca d mi n i s t r a t i o no ft h ec h r o mi u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e nf o r1 0d a y s ， c h a n g e so fb l o o ds u g a rl e v —e l so fn o r ma lr a t sw e r ed e t e r

31、 mi n e dp r ea n dp o s t3 0， 6 0，1 2 0mi n sr e s p e c t i v e l ya ft e ri n t r a g a s t r i ca d mi n i s t r a t i o no fg l u c o s es o l u t i o na tt h ed o s eo f2 ． 0g ·k g一． Re s u l t sT h es t a n d

32、 a r dc u r v eo fc h r o mi n u m ，t e s t e db yA t o mi ca b s o r pt i o ns p e c t mp h o t 0 me t r y ，i sA =0 ． 0 0 98 C +0． 0 0 62： t h r e eb a t c h e so fc h r o mi u m— r i c hP o l l e nc o n t e n to fc h r

33、 o mi u m me a s u r e dwe r e1 6． 7 7 56， 1 7． 6 8 29， a n d1 7 ． 9 8 83t x g · g～ r e s p e c —t i v e t y ． T h ec h r o mi u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e n ( 1 ． 1 2g· k g) s i g n i f i c a n t l yr

34、 e d u c e dt h eb l o o ds u g a rl e v e l so fd i a b e t i cr a t si n d u c e db ya l l o x —a n ． T h ec h r o mi u m — e n r i c h e dp i n ep o l l e n ( 1 ． 1 2g· k g) s i g n i f i c a n t l yr e d u c e d

35、t h eb l o o ds u g a rl e v e l so fn o r m a lr a t sa sw e l l ， e s p e c i a l l yr e —m a r k a b l ei nh y p o g l y c e m i ce f f e c ta t1 2 0m i nw i t ht h ec h r o m i u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e n

36、( 0 ． 5 6g· k g) ． C o n c l u s i o nT h ea v e r a g ec h r o m i —a m c o n t e n to ft h r e eb a t c h e so fc h r o mi u m— r ic hp i n ep o l l e ni s1 7 ． 4 8 22P , g ·g 一． a n dt h ec h r o mi u m— e

37、n r i c h e dp i n ep o l l e nh a st h eh y p o g l y -c e mi ce f f e c t ．Ke ywo r d s ： c h r o mi u m— e n r i c h e dp i n ep o l l e n； c h r o mi u m ； AAS； r a t ； h y p o g l y c e mi c通訊作者 ： 戴 敏 ， 女 ， 教授 ， 博士生

38、導(dǎo)師 ， 研究方 向： 中藥藥理作用及機(jī)制研究 ， E — m a i l ： d a i m i n l i a o @1 6 3 ． C O B[ 1 4 ][ 1 5 ][ 1 6 ][ 1 7 ]p a t h wa y s ： L e s s o n sl e a r n e df r o m t h ey e a s tS a c c h a r o my c e sc e r e v i s i a e[ J ] ． B

39、 i o c h i m i c ae tB i o p h y s i c aA c t a ， 2 0 0 7 ， 1 7 7 3 ( 8 ) ： 1 3 1 1 — 4 0 ．Ka mp h o r s tEB， Ro e y e nC RC， Os t e n d o f T， e ta 1 ．P r o — f i b r o g e n i cp o —t e n t i a lo fP D G F — Di nl i v

40、 e rf i b r o s i s [ J ] ． J o u r n a lo fH e p a t o l o g y ， 2 0 0 7 ，4 6 ( 6 ) ： 1 0 6 4— 7 4 ．Ro v i d aE， Na v a r iN ， C a l i g i u r iA， e ta 1 ． ERK5d i f f e r e n t i a l l yr e g u l a t e sPDGF- i n d u c

41、 e dp r o l i f e r a t i o na n dmi g r a t i o no fh e p a t i cs t e l l a t ec e l l s[ J ] ． J o u r n a lo f H e p a t o l o g y ， 2 0 0 8 ， 4 8 ( 1 ) ： 1 0 7— 1 5 ．K i mEK， C h o iE J ． P a t h o l o g i c a lr o

42、l e so fMA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y si nh u ma nd i s e a s e s 『 J ] ． B i o c h i mi c ae tB i o p h y s i c aA c t a — Mo l e c u l a rB a s i so fD i s e a s e ， 2 0 1 0， 1 8 0 2 ( 4 ) ： 3 9 6— 4 0 5 ．管洪庚 ，

43、徐永 峰 ， 蘭 晶． 血小板 源生長 因子通過 P D K ／ A K T途 徑促肝星狀細(xì)胞增殖與 I 型膠原合成 [ J ] ． 中華實(shí)驗(yàn)外科 雜志 ，2 0 0 7， 2 4 ( 1 1 ) ： 1 3 3 2— 4 ．[ 1 8 ]F r e s n oV a r aJ A， C a s a d oE ， D eC a s t r oJ ， e ta 1 ． P I 3 K ／ A k ts i g n a l l i n gp

44、 a t h w a ya n dc a n c e r [ J ] ． C a n c e rT r e a t m e n tR e v i e w s ， 2 0 0 4 ， 3 0 ( 2 ) ：1 9 3 —2 0 4．， [ 1 9 ]J a yD B ， P a p a h a r a l a m b u sC A ， R o g o lB S ， e ta 1 ． N o x 5m e d i a t e sP D G

45、F —i n d u c e dp r ol i f e r a t i o ni nh u ma na o r t i cs mo o t hm u s c l ec e l l s 『 J ] ． F r e eR a d i c a lB i o l o g y＆ M e d i c i n e ， 2 0 0 8 ， 4 5 ( 3 ) ： 3 2 9 — 3 5 ．[ 2 0 ] G r o t eK ， L u c h t

46、e f e l dM， S c h i e f e rB ． J A N U Su n d e rs t r e s s — R o l eo fJ A K ／ S T A Ts i g n a l i n gp a t h w a yi nv a s c u l a rd i s e a s e s [ J ] ． V a s c u l a rP h a r m a c o l o g y， 2 0 0 5 ， 4 3 ( 5 )