海洋天然產(chǎn)物Ypaoamide和Awajanomycin的不對稱全合成研究及碳水化合物在手性配體和高聚物合成中的應(yīng)用.pdf

1、2-吡咯烷酮和2-哌啶酮的衍生物是很多天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元和合成砌塊。這些天然產(chǎn)物大多具有重要的生理活性，在醫(yī)藥及生化上具有潛在的應(yīng)用前景。它們中許多都具有比較復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，有的含有多個手性中心，因此，其不對稱合成一直是國際上關(guān)注的具有挑戰(zhàn)性的課題。 在本實驗室已有研究工作的基礎(chǔ)上，本論文的目的在于拓展手性合成砌塊蘋果酰亞胺和3-羥基戊二酰亞胺的多用性，將其應(yīng)用于海洋天然產(chǎn)物ypaoamide(3)和awaianomycin(4

2、)的全合成中。 Ypaoamide(3)是1996年從關(guān)島海域的巨大鞘絲藻(Lyngbya majuscule)分離得到的次級代謝物，它是一種拒食性物質(zhì)，會使海洋草食暗礁魚類中毒或死亡，導(dǎo)致藻類過度繁殖。從其結(jié)構(gòu)上分析，它是一個5-取代-α，β-不飽和吡咯烷酮衍生物。C-5位的手性中心處于插烯的羰基α-位，在堿性條件下易于發(fā)生外消旋化。其分子中含有烯醇甲醚結(jié)構(gòu)，在酸性條件下易水解。 Awajianomycin(4)是

3、2006年從日本淡路島(Awajishima Island)的頂孢霉菌AWA16-1分離出的哌啶酮類化合物，它對人體癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的選擇性抑制作用，其對人體肺部A549癌細(xì)胞的IC50為27.5μg/mL，具有潛在的藥用價值。它的主要結(jié)構(gòu)是一個由γ-內(nèi)酯和δ-內(nèi)酰胺構(gòu)成的雙環(huán)骨架；骨架上有四個鄰近的手性中心(C-1，C-8，C-5和C-4)；C-1位上是一個叔羥基；C-4位上的甲基處于直立鍵。 正是由于這兩個化合物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)以及

4、構(gòu)筑手性中心的困難，到目前為止還沒有文獻(xiàn)報道它們的全合成，其手性中心的構(gòu)型還未確定。因此，進(jìn)行ypaoamide和awajanomycin的全合成具有重要的意義和挑戰(zhàn)性。 本論文取得的主要結(jié)果如下： 一、完成了(R)-ypaoamide的首次不對稱全合成。 1.從4-溴代丁酸乙酯出發(fā)，經(jīng)Wittig反應(yīng)、交叉的Claisen酯縮合反應(yīng)等九步反應(yīng)，合成了ypaoamide的末端叔丁基取代的脂肪型側(cè)鏈片段53，總收率

5、9.7％。 2.在本實驗室研究工作的基礎(chǔ)上，以(S)-蘋果酸為手性源，合成了N-烯丙基保護(hù)的蘋果酰亞胺5b。通過對其進(jìn)行高區(qū)域、高立體選擇性的加成-還原脫氧化反應(yīng)，經(jīng)6步，以46％的總收率合成了ypaoamide的手性吡咯烷酮片段(4S，5R)-4-芐氧基-5-芐氧基芐基吡咯烷酮54b。 3.吡咯烷酮54b與長鏈片段53偶聯(lián)，得到了重要的中間體89。通過對89的羥基上Boc保護(hù)-β-消除的一瓶兩步反應(yīng)得到了ypaoami

6、de的前體化合物52a。通過對89進(jìn)行選擇性乙?；傧玫搅藋paoamide的另一前體化合物52b。 4.探索了ypaoamide前體化合物52脫酚羥基保護(hù)的條件。由于52在堿性條件下會發(fā)生外消旋化，其烯醇甲醚結(jié)構(gòu)在酸性條件下易水解，這給脫保護(hù)帶來極大的難度。經(jīng)多次嘗試，最后采用柱狀甲絲酵母脂肪酶(CCL，lipase from Candida cylindracea)催化，實現(xiàn)了52b在溫和的中性條件下的脫乙?；Ｗo(hù)，最終

7、以總長19步，總收率1.0％完成了天然產(chǎn)物ypaoamide對映體化合物的首次不對稱全合成。通過這一不對稱合成證明了天然ypaoamide的絕對構(gòu)型為S。 5.在以上研究工作的基礎(chǔ)上，完成了海洋天然產(chǎn)物Microcolin B關(guān)鍵片段97的不對稱合成。 二、進(jìn)行了awajanomycin的不對稱合成研究 1.以L-谷氨酸為手性源合成了保護(hù)的3-羥基戊二酰亞胺，經(jīng)加成-還原脫氧化、羰基α-位引入甲氧?；?、環(huán)氧化等9

8、步反應(yīng)合成了awajianomycin的手性哌啶酮片段192b。 2.探索了合成高光學(xué)純度的丙炔醇化合物(R)-215的方法。參照文獻(xiàn)合成了釕催化劑(R，R)-221，并將其應(yīng)用于炔基酮222的不對稱氫轉(zhuǎn)移還原，以大于90％的收率和大于98％的ee值得到了丙炔醇化合物(R)-215。用221的對映體(S，S)-221作為催化劑，即可得到(S)-215。215再經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化得到了awajanomycin的長鏈丙炔醇片段(R)-114

9、a。這兩個關(guān)鍵片段的合成為awajanomycin的不對稱全合成打下了基礎(chǔ)。 三、本論文的另一部分工作是碳水化合物在手性配體和含糖高聚物合成中的應(yīng)用。 1、在本實驗室研究工作的基礎(chǔ)上，由天然的糖類化合物出發(fā)，分別合成了三種類型的疊氮基取代的碳水化合物；通過Staudinger-Vilarrasa反應(yīng)實現(xiàn)了一級疊氮化合物243與2，2’-聯(lián)二吡啶-3，3’-二羧酸的一步酰胺化，得到了二酰胺化合物255，它可作為不對稱氟化反