貝利司他合成工藝研究.pdf

1、本文簡(jiǎn)述了外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)及其發(fā)病機(jī)理和治療藥物的研究進(jìn)展，介紹了治療外周T細(xì)胞淋巴瘤藥物Belinostat的作用機(jī)制、藥效動(dòng)力學(xué)、臨床研究以及合成工藝概況。
　　本文經(jīng)理論分析和實(shí)踐嘗試，選擇了一條合理的Belinostat合成路線，對(duì)其中兩個(gè)合成方法進(jìn)行了創(chuàng)新，并詳細(xì)地考察了合成路線的工藝反應(yīng)條件，確定了Belinostat較合理的合成方法。即以3-羧基苯磺酸鈉為起始原料，先與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3-(甲氧基羰基

2、)苯磺酸鈉(2);然后用三氯氧磷氯化制得3-(甲氧基羰基)苯磺酰氯(3);該磺酰氯與苯胺?；玫?-(甲氧基羰基)苯磺酰苯胺(4);進(jìn)一步用Red-A1試劑還原得到3-(羥甲基)-N-苯基苯磺酰胺(5);接著化合物(5)采用硅膠負(fù)載的PCC試劑氧化得3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(6);化合物(6)與乙酸酐在弱堿催化下進(jìn)行Perkin反應(yīng)得到(2E)-3-[3-（苯胺磺?；┍交鵠-2-丙烯酸(7);再經(jīng)草酰氯?；?2E)-3-[3-（

3、苯胺磺?；┍交鵠-2-丙烯酰氯(8);化合物(8)不經(jīng)處理直接與鹽酸羥胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Belinostat(1)，總收率為21.2％，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振波譜、質(zhì)譜確證。
　　在研究Belinostat的合成方法過程中，進(jìn)行了很多有益的工藝探索和優(yōu)化，使收率得到了提高，降低了反應(yīng)成本，簡(jiǎn)化了操作，使之更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　本論文的改進(jìn)和創(chuàng)新之處在于:
　　1、本文開發(fā)設(shè)計(jì)的Belinostat合成工藝研究

4、路線綜合了文獻(xiàn)報(bào)道合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，使得合成所用原料更易得、操作更簡(jiǎn)便、成本更低，總收率為21.2％，較文獻(xiàn)報(bào)道的收率有明顯提高。
　　2、選用穩(wěn)定性和溶解性良好的Red-Al還原試劑代替硼氫化鉀與氯化鋰還原化合物(4)，該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間較短。
　　3、巧妙利用Perkin反應(yīng)來制備貝利司他關(guān)鍵中間體，避免使用昂貴試劑三甲基膦?；宜狨ィ痉椒ㄋ玫脑噭┮宜狒畠r(jià)易得，并在反應(yīng)中充當(dāng)溶劑，可以循環(huán)使用，降低了生產(chǎn)成本