一類非平衡分子動力學(xué)模擬中優(yōu)化方法的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)分子動態(tài)模擬最常用的方法是分子動力學(xué)模擬。在過去二十年中，分子動力學(xué)模擬的算法及其在生物大分子中的應(yīng)用都有很大的發(fā)展。同時，隨著模擬的發(fā)展和經(jīng)驗的積累，人們越來越認(rèn)識到模擬技術(shù)在生物大分子動態(tài)模擬中的重要性。對于大系統(tǒng)的分子動力學(xué)模擬，常用的方法有拉伸分子動力學(xué)(steered molecular dynamics，SMD)，靶向分子動力學(xué)(targeted molecular dynamics，TMD)，主成分動力學(xué)(essen

2、tial dynamics，ED)，構(gòu)象漲躍動力學(xué)(conformational flooding，CF)，隨機排斥分子動力學(xué)(randomexpulsion molecular dynamics，REMD)，探針分子動力學(xué)(force probe molecular dynamics，F(xiàn)PMD)，交互式動力學(xué)(Interactive molecular dynamics，IMD)等方法。通過在模擬中引入外力、簡諧勢和減少蛋白質(zhì)構(gòu)象空間

3、自由度等技術(shù)使得模擬的時間范圍比常規(guī)動力學(xué)寬，因而可以模擬配體和受體結(jié)合、蛋白質(zhì)的異構(gòu)效應(yīng)等生物現(xiàn)象。例如，拉伸分子動力學(xué)作為分子動力學(xué)的一個分支，20世紀(jì)90年代以來在研究配體的結(jié)合/解離過程中起到了重要的作用；靶向分子動力學(xué)是研究蛋白質(zhì)分子不同構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)變過程的重要工具。本文旨在對分子動力學(xué)模擬中的一些改進(jìn)技術(shù)的研究，論文由五個部分組成。
　　 第一章，概述了分子動力學(xué)理論和自由能計算方法的原理和概況，在此基礎(chǔ)上，簡要地介

4、紹了本文的主要工作和發(fā)現(xiàn)。
　　 第二章，作為預(yù)備知識，介紹了分子動力學(xué)和自由能的理論和應(yīng)用?；仡櫫朔肿觿恿W(xué)的基本原理和發(fā)展歷史，分子動力學(xué)模擬中的一些常用技術(shù)和方法，重點闡述了拉伸分子動力學(xué)和靶向分子動力學(xué)兩種模擬技術(shù)。最后，從原理和應(yīng)用上詳細(xì)介紹了自由能計算的五種方法。
　　 第三章提出了一種方向自適應(yīng)調(diào)整的拉伸分子動力學(xué)方法。首先，建立了拉伸方向調(diào)整的多目標(biāo)優(yōu)化模型，然后，采用基于信息熵的多種群遺傳算法優(yōu)化拉伸方

5、向。這種對拉伸分子動力學(xué)的技術(shù)改進(jìn)不僅顯著提高了拉伸分子動力學(xué)的模擬效率，而且使模擬的成功率大為增強。新方法已經(jīng)應(yīng)用在細(xì)胞色素P4503A4-甲吡酮的復(fù)合物的解離上，獲得了更合理的解離通道，與傳統(tǒng)的拉伸分子動力學(xué)方法比較，新方法具有模擬時間少，需要的解離力小，解離路徑的能壘低等優(yōu)點。對于傳統(tǒng)方法不能解離的拉伸方向，新方法也可以通過對拉伸方向的優(yōu)化和調(diào)整，找到一條成功的解離路徑。
　　 第四章提出一種基于路徑優(yōu)化的非平衡自由能預(yù)測

6、方法。首先，基于非平衡自由能預(yù)測原理建立一個分子解離的多目標(biāo)優(yōu)化模型，使用基于信息熵的多種群自適應(yīng)遺傳算法優(yōu)化解離路徑。然后，沿著優(yōu)化的解離路徑對拉伸分子動力學(xué)軌跡計算平均力勢。采用基于Jarzynski方程的外推方法得到蛋白質(zhì)復(fù)合物的自由能。結(jié)果表明，本方法不僅有較高的預(yù)測精度和效率，而且可以模擬解離全過程，這也為藥物設(shè)計提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。
　　 第五章用靶向分子動力學(xué)研究了鈣調(diào)蛋白的構(gòu)象變化路徑。鈣調(diào)蛋白(CaM)是生物

7、體內(nèi)功能廣泛的一種重要信號蛋白。根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的鈣調(diào)蛋白(CaM)打開和閉合兩種不同的構(gòu)象，研究了拮抗劑對構(gòu)象變化的影響以及CaM全局構(gòu)象變化路徑。首先，進(jìn)行了含拮抗劑和不含拮抗劑的兩種常規(guī)分子動力學(xué)模擬，結(jié)果表明：CaM在獨立存在時具有從閉合狀態(tài)開啟的趨勢，它的構(gòu)象動態(tài)變化推動了CaM變構(gòu)功能的實現(xiàn)；拮抗劑具有將CaM的構(gòu)象變化“鎖住”在閉合狀態(tài)的功能，有利于CaM控制一些激酶和磷酸酶的活性。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步用靶向分子動力學(xué)模擬了CaM