5-（烷基氨基）乙內(nèi)酰脲衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、自19世紀(jì)在人體的尿囊中發(fā)現(xiàn)了乙內(nèi)酰脲以來(lái)，乙內(nèi)酰脲及其各種衍生物所具有的生物活性引起了人們的廣泛關(guān)注。自1985年Trigo和Lopez發(fā)表了關(guān)于乙內(nèi)酰脲化學(xué)的綜述文章以來(lái)，乙內(nèi)酰脲衍生物化學(xué)及其生物活性又有了很多新的發(fā)現(xiàn)，并且乙內(nèi)酰脲的衍生物作為藥物的治療作用在臨床上也得到了更進(jìn)一步的應(yīng)用。乙內(nèi)酰脲傳統(tǒng)的應(yīng)用包括：苯基乙內(nèi)酰脲作為抗癲癇的藥物，azimilide作為抗心律失常的藥物，呋喃妥英作為抗菌的藥物和作為肌肉放松的藥物等。新的

2、乙內(nèi)酰脲藥物在治療其它疾病方面也得到了很大的發(fā)展，例如，非甾類化合物尼魯米特(nilutamide)，作為抗雄激素物質(zhì)用于治療亞穩(wěn)定狀態(tài)的前列腺癌在1996年通過了FDA的認(rèn)證并得到了臨床應(yīng)用。 乙內(nèi)酰脲的合成研究一直是藥物研究關(guān)注的焦點(diǎn)，各種新的合成方法和新的乙內(nèi)酰脲衍生物相繼出現(xiàn)。我們通過對(duì)處于植物光合作用中心PSⅡ中D1蛋白酶的同源模建和虛擬篩選，得到一類5位上連接氮原子的乙內(nèi)酰脲先導(dǎo)化合物，而這類化合物到目前還未見文獻(xiàn)報(bào)

3、道，因此，通過合理設(shè)計(jì)與合成這類5位氨基的乙內(nèi)酰脲衍生物，有可能獲得新型高效的除草劑新品種。 D1蛋白酶是植物光合作用鏈中不可缺少的，處于植物光合系統(tǒng)Ⅱ的D1蛋白酶被認(rèn)為是一個(gè)優(yōu)異的廣譜除草劑的作用靶標(biāo)，由于D1蛋白酶在植物中分布量只有D1蛋白的1％左右，與當(dāng)前廣泛使用的抑制D1蛋白的除草劑(如西瑪津、阿特拉津、敵草隆等)相比，可以預(yù)計(jì)D1蛋白酶抑制劑將是一種更為高效的新型除草劑。 本文在對(duì)D1蛋白酶的同源模建和虛擬篩選

4、基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一類5-(烷基氨基)乙內(nèi)酰脲先導(dǎo)化合物，并且進(jìn)行生物活性研究。本文的主要工作是合成了5-(烷基氨基)乙內(nèi)酰脲，并且在這類新化合物的基礎(chǔ)上經(jīng)過進(jìn)一步的衍生化，得到一系列的新的乙內(nèi)酰脲衍生物，進(jìn)行活體的生物活性測(cè)定，對(duì)部分化合物與D1蛋白酶相互作用進(jìn)行了SPR分析。主要內(nèi)容如下： 1．以2,4,5-咪唑啉三酮為中間體，合成了三種未見文獻(xiàn)報(bào)道的5-(烷基氨基)乙內(nèi)酰脲，其分子結(jié)構(gòu)經(jīng)過NMR，MS，IR等進(jìn)行了確認(rèn)；

5、 2．通過對(duì)合成的5-(烷基氨基)乙內(nèi)酰脲環(huán)外氨基進(jìn)行取代得到了如下圖所示的第Ⅰ類衍生物；再對(duì)合成的和5-(烷基氨基)乙內(nèi)酰脲環(huán)外氨基和環(huán)上3位的氨基同時(shí)取代得到了如下圖所示的第Ⅱ類衍生物。此兩類新的乙內(nèi)酰脲衍生物的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)過NMR，MS，IR等進(jìn)行了確認(rèn)； 3．對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)目標(biāo)化合物在100ppm時(shí)對(duì)油菜類的雙子葉植物有很好的生長(zhǎng)抑制作用，抑制率都在80％以上，其中第Ⅱ類化合物對(duì)于油菜類的雙