常染色體顯性遺傳性中央核肌病—家系臨床、病理和基因研究.pdf

1、目的： 中央核肌病(centronuclear myopathy，CNM)是一組少見(jiàn)的以肌肉活檢中中央核纖維異常增多為特征的先天性肌病。1966 sprio[1]和他的同事首先報(bào)道一個(gè)12歲男孩從出生以后即出現(xiàn)慢性逐漸進(jìn)展性肢體無(wú)力，眼肌麻痹，眼瞼下垂。肌活檢HE染色中可見(jiàn)多數(shù)小肌纖維中含有中央核，外周繞以線粒體與糖元形成的透亮帶，作者認(rèn)為這些中央核纖維是肌肉發(fā)育過(guò)程中停止在肌管的階段形成的，故命名為“肌管肌病”。后續(xù)報(bào)道的增多

2、顯示，該病患者在病情嚴(yán)重程度、表現(xiàn)方式、遺傳模式等方面有很大差異，所以1985 Heckmatt[3]等將中央核肌病分為3種類型：①嚴(yán)重的新生兒發(fā)病的X連鎖隱性遺傳型(XLMTM)；②程度稍輕的嬰兒早期、嬰兒晚期、或兒童期發(fā)病的常染色體隱性遺傳型(AR CNM);③程度更輕的兒童晚期至成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳型(AD CNM)。常染色體顯性遺傳性CNM少見(jiàn)，青少年起病，主要累及下肢遠(yuǎn)端肌肉，隨疾病的發(fā)展，四肢肌肉的遠(yuǎn)近端和面、眼肌均可

3、受累及，并有不同程度的全身肌肉萎縮。2005年，Bitoun等[5]最終發(fā)現(xiàn)了其致病基因-動(dòng)力蛋白2(dynamin2，DNM2)基因。2008年張永慶[6]等首次報(bào)道了中國(guó)大陸地區(qū)經(jīng)過(guò)病理和基因?qū)W證實(shí)的常染色體顯性遺傳CNM-家系，其致病基因在動(dòng)力蛋白2的第8號(hào)外顯子的1105C→T。在此，我們?cè)俅螆?bào)道一經(jīng)過(guò)病理和基因?qū)W證實(shí)的常染色體顯性遺傳CNM家系。 材料和方法： 4 例患者為山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)肌肉病研究室病例，

4、對(duì)4位患者及其家屬進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，對(duì)其中2位患者行肌肉活檢、組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色，通過(guò)隨訪的方式獲得患者家系血液標(biāo)本，采用酚/氯仿法提取DNA，并用PCR和DNA測(cè)序方法對(duì)家系中3代8人進(jìn)行動(dòng)力蛋白2(dynamin2，DNM2)基因突變檢測(cè)。檢測(cè)DNM2致病基因的突變形式，同時(shí)回顧性分析DNM2患者的臨床特征和病理表現(xiàn)，探討基因突變型和臨床表現(xiàn)型間的關(guān)系。 結(jié)果： 1.本家系可追溯3代，共有4名患者，2男2女

5、，4例患者均以雙下肢無(wú)力為主要癥狀，上下肢遠(yuǎn)近端受累不一致，漸進(jìn)性加重，伴有明顯的全身肌肉萎縮；均有程度不等的面肌受累，先證者雙眼瞼下垂。先證者及其長(zhǎng)子肌酶譜正常，肌電圖均呈肌源性改變。 2.先證者(Ⅰ1)所取肌組織被大量的脂肪組織取代，肌肉纖維呈簇狀分布，肌肉組織區(qū)域內(nèi)的肌纖維大小輕度不等，均呈均勻的小圓形及小多邊形，肌內(nèi)膜無(wú)明顯增生，90％以上肌纖維含有中央核。先證者之長(zhǎng)子(Ⅱ2)的肌肉呈現(xiàn)中央核肌病的典型病理改變，90％的

6、肌纖維中出現(xiàn)中央核，核周肌質(zhì)帶呈放射狀排列、Ⅰ型纖維優(yōu)勢(shì)和萎縮，亦可見(jiàn)單個(gè)肌纖維被脂肪組織取代。 3.基因突變檢測(cè)顯示該家系中Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅱ5、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4均存在DNM2基因第8外顯子1106堿基發(fā)生了G→A的雜合突變，導(dǎo)致第369位精氨酸被谷氨酰胺替代。 結(jié)論： 1.本家系DNM2－CNM患者與歐洲病例比較臨床和病理改變一致。臨床表現(xiàn)為青少年起病，主要累及下肢遠(yuǎn)端肌肉，隨疾病的發(fā)展，四肢肌肉的遠(yuǎn)近端和

7、面、眼肌均可受累及，并有不同程度的肌肉萎縮，患者病情緩慢進(jìn)展，到50歲左右不能行走。肌肉病理主要以肌纖維中出現(xiàn)中央核，核周肌質(zhì)帶呈放射狀排列、Ⅰ型纖維優(yōu)勢(shì)和萎縮為主。我們兩個(gè)病人表現(xiàn)的脂肪浸潤(rùn)的肌肉病理特點(diǎn)是疾病發(fā)展所導(dǎo)致的還是其發(fā)生特異性改變，還需要大量的病例驗(yàn)證。 2.測(cè)序結(jié)果顯示家系中有7人存在DNM2基因exon8的1106位置出現(xiàn)G→A置換突變，導(dǎo)致DNM2蛋白369位由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?。與國(guó)外報(bào)道相一致，Bito