脊髓IL-23及其受體IL-23R參與大鼠神經病理性痛的分子機制.pdf

1、脊髓膠質細胞的激活是病理性疼痛產生和維持的重要因素。IL-23是細胞因子IL-12家族中的一員，由膠質細胞表達和釋放并且參與膠質細胞的激活。研究表明IL-23是多發(fā)性硬化癥(MS，Multiple Sclerosis)發(fā)病的一個關鍵分子。值得我們關注的是，大約80％的MS患者都有疼痛的癥狀。因此，我們推測脊髓IL-23可能通過激活膠質細胞參與病理性疼痛。為了驗證這一假設，我們在強直刺激坐骨神經(TSS)誘導的神經病理性痛大鼠模型研究了I

2、L-23及其受體IL-23R的作用及可能機制。
　　結果顯示:(1)在大鼠脊髓背角，IL-23和IL-23R都表達于星形膠質細胞，并且在TSS后二者的蛋白表達水平都顯著上調;(2)預先阻斷IL-23/IL-23R信號可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛;(3)正常大鼠鞘內給予外源的IL-23可以引起觸誘發(fā)痛。這些結果提示外周神經損傷引起的脊髓背角星形膠質細胞激活和IL-23的大量合成及釋放參與介導神經病理性痛。
　　有研究表明，

3、介導脊髓膠質細胞激活的重要分子CX3CL1及其受體CX3CR1可以調控IL-23的表達。因此，我們選擇CX3CL1/CX3CR1信號，研究其是否能夠在TSS誘導的神經病理性痛條件下調控IL-23/IL-23R。
　　結果顯示:(1)正常大鼠鞘內給予外源的CX3CL1可以上調脊髓背角的IL-23和IL-23R的蛋白表達，預先阻斷CX3CL1/CX3CR1信號可以抑制TSS引起的IL-23和IL-23R在脊髓背角的上調;(2) TSS

4、后脊髓背角CX3CL1和CX3CR1的蛋白表達水平也顯著上調;(3)預先阻斷CX3CL1/CX3CR1信號可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛，正常大鼠鞘內給予外源的CX3CL1也可以引起觸誘發(fā)痛;(4)不同的是，CX3CL1主要表達于神經元和部分星形膠質細胞，CX3CR1幾乎毫無例外地表達于小膠質細胞。
　　盡管激活（或阻斷）CX3CL1/CX3CR1信號能激活（或抑制）IL-23和IL-23R的表達，但CX3 CL1/CX3 CR

5、1信號起始于小膠質細胞，而IL-23和IL-23R都表達在星形膠質細胞，提示CX3CL1/CX3CR1對IL-23/IL-23R的調控可能是間接地。我們前期的研究工作顯示，IL-18主要表達在小膠質細胞，其受體IL-18R表達于星形膠質細胞，IL-18/IL-18R信號可能介導小膠質細胞與星形膠質細胞之間的相互作用。為此，我們進一步研究了IL-18/IL-18R信號對IL-23/IL-23R信號的調控。
　　結果顯示:(1)與先前

6、的研究結果相一致，脊髓背角IL-18表達于小膠質細胞，IL-18R表達于星形膠質細胞，并且在TSS后二者的蛋白表達水平都顯著上調;(2)預先阻斷IL-18/IL-18R信號抑制了TSS引起的IL-23和IL-23R在脊髓背角的上調，正常大鼠鞘內給予外源的IL-18可以上調脊髓背角的IL-23和IL-23R的蛋白表達水平;(3)預先阻斷IL-18/IL-18R信號也可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛，正常大鼠鞘內給予外源的IL-18同樣可以