圍術(shù)期抗炎鎮(zhèn)痛治療

1、直擊疼痛炎癥—術(shù)后抗炎鎮(zhèn)痛及功能恢復(fù),術(shù)后鎮(zhèn)痛新理念,術(shù)后疼痛可長(zhǎng)期影響患者5阻礙患者功能鍛煉影響手術(shù)效果患者對(duì)手術(shù)的不滿意率增加,術(shù)后疼痛嚴(yán)重影響患者的軀體和心理健康，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降4,社會(huì)的發(fā)展，將我們帶入無(wú)痛時(shí)代,,,,1. Huang YM,et al. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Jun 3; 9:77. 2. M cKenna F,et al. Scand J Rheum

2、atol. 2001;30(1):11-8. 3. A lvarez-Sori a MA,et al. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65 (8):998-100 5. 4. Raymond Sinatra,et al. Pain Medicine. 2010;11:1859-1871. 5.李沂紅,劉秋霞. 中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué). 2010;18(5):17-19.,,我們不僅要關(guān)注圍手術(shù)期疼痛的治療還應(yīng)重視術(shù)

3、后疼痛的長(zhǎng)期控制,圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛,剖析術(shù)后疼痛背后的根本原因,手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(PGs和細(xì)胞因子) 1PGs和細(xì)胞因子導(dǎo)致中樞和外周疼痛敏化1,促進(jìn)釋放,釋放,激活,釋放,1.杜權(quán),等. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert

4、 Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,,,炎癥是術(shù)后疼痛的主要原因1,PG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α,術(shù)后早期損傷局部即釋放大量促炎細(xì)胞因子,全膝關(guān)

5、節(jié)置換手后關(guān)節(jié)引流液中促炎細(xì)胞因子的濃度(pg/mL),在手術(shù)創(chuàng)傷后2-4h局部組織中的促炎細(xì)胞因子濃度就開(kāi)始升高1，于損傷后24h達(dá)到頂峰，并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)2。,,IL-8，白介素81.杜權(quán),等. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志. 2007;28(1):48-53. 2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671.,,,術(shù)后炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期存在,術(shù)前,術(shù)后24h,術(shù)后2w,術(shù)后6w,術(shù)后

6、14w,術(shù)后26w,術(shù)后2w,術(shù)后6w,術(shù)后14w,術(shù)后26w,術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)皮膚溫度持續(xù)較高，直至術(shù)后第26周仍比對(duì)側(cè)高1℃,血清濃度,皮膚溫度,CRP，C-反應(yīng)蛋白；ESR，紅細(xì)胞沉降率Honsawek S,et al. International Orthopaedics (SICOT). 2011;35:31-35.,,IL-6 (pg/mL)ESR (mm/hr)CRP (mg/dL),術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)對(duì)側(cè)膝關(guān)節(jié),術(shù)后6周血清I

7、L-6和CRP水平恢復(fù)正常術(shù)后26周血清ESR水平恢復(fù)至術(shù)前水平,,術(shù)后炎癥危害嚴(yán)重,全身反應(yīng)2發(fā)熱不適疲勞痛覺(jué)敏化,術(shù)后炎癥的危害,局部反應(yīng)1水腫疼痛出血,,1.Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.2.杜權(quán),等. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志. 2007;28(1):48-53.,術(shù)后促炎細(xì)胞因子的增多延緩患者功能康復(fù),IL-6*,行走25米所需時(shí)間(天)

8、,一項(xiàng)納入102位擇期行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，術(shù)后連續(xù)采集7天血樣，檢測(cè)促炎細(xì)胞因子IL-6濃度，及患者可行走25m的時(shí)間。觀察炎癥反應(yīng)與術(shù)后功能康復(fù)之間的關(guān)系。研究表明：術(shù)后IL-6水平越高，患者功能恢復(fù)越慢，達(dá)到可行走目標(biāo)距離的時(shí)間越晚。,*平均lgIL-6濃度，Lg1.7≈50pg/mL，Lg2.3≈200pg/mL,G.M.Hall,et al. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(4

9、):537-42.,術(shù)后關(guān)節(jié)腫脹影響患者功能康復(fù),,,,第一個(gè)評(píng)估全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后短期內(nèi)關(guān)節(jié)腫脹與伸膝力量以及關(guān)節(jié)功能之間的關(guān)系的研究前瞻性、描述性、假設(shè)發(fā)生研究，納入24位首次行擇期單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨關(guān)節(jié)炎患者研究表明：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的關(guān)節(jié)腫脹將會(huì)明顯降低術(shù)后早期功能鍛煉時(shí)伸膝力量達(dá)27%；而術(shù)后早期伸膝力量和屈膝范圍減少將會(huì)使患者的10米快速行走能力降低57%,膝關(guān)節(jié)腫脹顯著降低伸膝力量,伸膝力量減弱顯著降低10m快速行

10、走能力,屈膝范圍減少顯著降低10m快速行走能力,Holm B,et al. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91:1770-1776.,如何實(shí)現(xiàn)更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果…,阿片類藥物無(wú)抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127.,臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)結(jié)合特定的膜受體即

11、阿片受體(opioid receptor,OR)發(fā)揮作用。,由阿片類藥物作用機(jī)制可知其不具有抗炎作用,非選擇性NSAIDs抑制COX-2的同時(shí)還抑制COX-1抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)引起相應(yīng)不良反應(yīng),PGs,PGs,Ns-NSAIDs，非選擇性NSAIDs；COX-1，環(huán)氧合酶-1；COX-2，環(huán)氧合酶-2，GI，胃腸道徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》 2007:132,花生四烯酸,COX-1(結(jié)構(gòu)酶),COX-2(炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生),ns-

12、NSAIDs,血小板活性GI保護(hù)作用,疼痛炎癥發(fā)熱,,,研究表明：炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切,體溫(℃),體溫(℃),選擇性COX-1抑制劑組,安慰劑組,ns-NSAID組,選擇性COX-2抑制劑組,安慰劑組,ns-NSAID組,患者體溫升高時(shí)，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2

13、000;105:1473-1482.,,脂多糖在人體引起反應(yīng)是由于COX-2，而非COX-1。,,,選擇性COX-2抑制劑直擊疼痛炎癥,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1(結(jié)構(gòu)酶),COX-2(炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生),ns-NSAIDs,GI保護(hù)作用血小板活性,疼痛炎癥發(fā)熱,選擇性COX-2抑制劑,選擇性COX-2抑制劑選擇性抑制COX-2達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的目的1,避免了抑制COX-1而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。,徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)

14、》 2007:132,選擇性COX-2顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng),1.辜曉嵐，徐建國(guó). 臨床麻醉學(xué)雜志. 2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志. 2008;10(1):22-25.,血清中PGE2濃度(pg/ml),p=NS,p<0.01,選擇性COX-2顯著減少術(shù)后早期患者血清中炎癥介質(zhì)PGE2濃度1,選擇性COX-2顯著減少術(shù)后早期患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β的濃度2,IL-1β濃度(pg

15、/mL),,,,,術(shù)前,術(shù)后即刻,術(shù)后24h,術(shù)后48h,安慰劑組,術(shù)后即刻口服選擇性COX-2組,術(shù)后1h口服選擇性COX-2組,術(shù)前1h口服選擇性COX-2組,*#,*#,*p＜0.05(組間比較),#p＜0.05(組內(nèi)比較),術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用選擇性COX-2抗炎鎮(zhèn)痛實(shí)現(xiàn)更佳功能康復(fù),1.Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.2. M Eccles, et al. Health

16、Technology Assessment. 2001;5(16):17.,術(shù)后6周持續(xù)應(yīng)用選擇性COX-2的最新大規(guī)模研究發(fā)表于2011年,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后恢復(fù)期持續(xù)應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的益處1一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究,循證醫(yī)學(xué)等級(jí)Ⅰb級(jí)2,,研究表明選擇性COX-2顯著改善疼痛,P=0.13,P=0.001,P=0.01,靜息VAS評(píng)分,TKA術(shù)后持續(xù)6周應(yīng)用選擇性COX-2顯著降低靜息痛,運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分,P=0.41

17、,P=0.004,P=0.04,TKA術(shù)后持續(xù)6周應(yīng)用選擇性COX-2顯著降低運(yùn)動(dòng)痛,,選擇性COX-2(n=53),,安慰劑組(n=54),Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.,小結(jié),炎癥是術(shù)后疼痛的主要原因炎癥與COX中的COX-2更為密切選擇性COX-2抑制劑直擊疼痛炎癥TKA術(shù)出院后持續(xù)6周應(yīng)用選擇性COX-2抗炎鎮(zhèn)痛獲益更多,非甾體抗炎藥的百年史,18,乙酰水楊酸

18、上市（阿司匹林）,保泰松消炎痛,布洛芬,萘普生,雙氯芬酸萘丁美酮,美洛昔康,依托度酸,塞來(lái)昔布,羅非昔布艾瑞昔布,,首個(gè)中國(guó)人自主研制的昔布類藥物,NSAIDs分類簡(jiǎn)介代表藥物,,抗炎,,,,,,,NSAIDs,,,,,,鎮(zhèn)痛,退熱,抗血小板聚集,,抑制腫瘤,,NSAIDs的適應(yīng)癥,,1.楊世杰. 藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001.,1,鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用,鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用,抗炎 + 鎮(zhèn)痛,NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚),對(duì)乙

19、酰氨基酚,麻醉性鎮(zhèn)痛劑,強(qiáng)阿片類,弱阿片類,NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用廣泛,恒揚(yáng)®誕生事記,1991年 發(fā)現(xiàn)COX-2與炎癥的密切關(guān)系；1997年 恒揚(yáng)®（艾瑞昔布片）立項(xiàng)；1998年 全球首個(gè)COX-2抑制劑在美國(guó)上市，艾瑞昔布開(kāi)始研制；2004年 萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）“召回門(mén)”事件：因高發(fā)的心血管不良事件，MSD在全球范圍內(nèi)召回萬(wàn)絡(luò)；2006年 經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的多中心II期臨床順利結(jié)題；

20、2008年 經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的多中心III期臨床圓滿結(jié)束；2011年6月8日恒揚(yáng)®（艾瑞昔布片） 正式獲得 China SFDA批準(zhǔn)上市。 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字 H20110041.h,背景介紹,國(guó)家1.1類新藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求　　一、注冊(cè)分類　　1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：　?。?）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；　?。?）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；　

21、?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；　?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；　　（5）新的復(fù)方制劑；　　（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。　　2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。　　3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥 理作用的原料藥及其制劑。　　5.

22、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑?！　?.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,歷時(shí)14年的堅(jiān)持與心血之作,研制過(guò)程,,,,獲得北京市和國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家863項(xiàng)目支持,,,兩種形式的環(huán)氧化酶 (COX),生理性酶參與合成正常細(xì)胞活動(dòng)所需生理性前列腺素保護(hù)和調(diào)節(jié)以下功能:–胃粘膜–腎臟–血小板–血管內(nèi)皮,COX-1,可誘導(dǎo)性酶 (在絕大多數(shù)炎性組織中)參與合成各類介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)

23、熱反應(yīng)等的病理性前列腺素主要在炎癥部位由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生生理表達(dá)主要在:–腦–腎,COX-2,DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:1063–1073.,COX理論,26,選擇性COX-2抑制劑,花生四烯酸,血栓素A2（血小板）,COX-1,COX-2,前列腺素(胃腸粘膜),前列腺素2（腎）,炎性前列腺素,非甾體類藥物,很少抑制,抑制,激活,生理保護(hù)功能,促發(fā)炎癥,副作用,抗炎鎮(zhèn)

24、靜作用,內(nèi)毒素、細(xì)胞因子，有絲分裂,×,,,COX概念,,Grosser T, et al.J Clin Invest 2006;116:4,,各種NSAIDs的COX-1以及COX-2選擇性,Ⅲ期臨床試驗(yàn),III期臨床試驗(yàn),研究目的評(píng)價(jià)艾瑞昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥：塞來(lái)昔布研究機(jī)構(gòu)（排名不分先后）北京協(xié)和醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

25、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院河北省人民醫(yī)院華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,29,試驗(yàn)藥物,廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司批號(hào)：200801232規(guī)格：100 mg/片,受試藥：艾瑞昔布片,廠家：西樂(lè)葆，輝瑞制藥有限公司批號(hào)：C71332 規(guī)格：200 mg/粒,對(duì)照藥：塞來(lái)昔布膠囊,艾瑞昔布片模擬藥空白淀粉片其外觀、顏色、氣味與艾瑞昔布片一致,塞來(lái)昔布膠

26、囊模擬藥空白淀粉膠囊其外觀、顏色、氣味與塞來(lái)昔布膠囊一致。,試驗(yàn)設(shè)計(jì),31,評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床指標(biāo)：疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)難度實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、凝血功能、三大常規(guī)、心電圖、膝關(guān)節(jié)X線、胃鏡、妊娠試驗(yàn)療程試驗(yàn)組和對(duì)照組療程均為10周，用藥8周，用藥后隨訪2周。,早：口服艾瑞昔布片1片 + 塞來(lái)昔布膠囊模擬藥1粒晚：口服艾瑞昔布片1片,實(shí)驗(yàn)組,早：口服艾瑞昔布片模擬藥1片 + 塞來(lái)昔布膠囊1粒晚：口服艾瑞昔布片模擬藥1片,對(duì)照組

27、,療效評(píng)價(jià)-1,32,恒揚(yáng)®：改善平地行走疼痛程度,1,療效評(píng)價(jià)-2,恒揚(yáng)®：改善骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀情況,2,療效評(píng)價(jià)-3,34,恒揚(yáng)®：改善患者日?；顒?dòng)能力情況,3,安全評(píng)價(jià)-1,35,恒揚(yáng)®：總體不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率,1,恒揚(yáng)®（艾瑞昔布片）具有更高的安全性！,,安全評(píng)價(jià)-2,36,恒揚(yáng)®：胃腸道安全性,2,恒揚(yáng)®（艾瑞昔布片）的胃腸道保護(hù)作用更佳！,安全評(píng)價(jià)-