腎上腺素受體

1、腎上腺受體與心血管系統(tǒng)及相關(guān)藥物,綠色包裝與生物納米技術(shù)實(shí)驗(yàn)室,囊泡內(nèi)貯存,以胞裂外排的形式釋放,再攝取1（uptake1):被突觸前膜攝取貯存在囊泡中75%-90%再攝取2(uptake2):小部分被被非神經(jīng)組織重?cái)z取，最后被兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活,,受體：能與遞質(zhì)或藥物特異性結(jié)合，能傳遞 信息和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的細(xì)胞蛋白組分。,能與腎上腺素（AD）或去甲腎上腺素（NA，NE）結(jié)合的受體稱為腎上

2、腺素受體，分為α,β兩型,分布： α受體 α1：突觸后膜，皮膚、黏膜、內(nèi)臟血管 α2：突觸前膜，反饋抑制 β受體 β1：心臟 β2：血管、支氣管,,,,腎上腺素受體的效應(yīng)：,腎上腺素受體結(jié)構(gòu),腎上腺素受體結(jié)構(gòu),1. 直接作用于受體激動(dòng)藥(agonist)—與腎上腺素能受體結(jié)合后能激動(dòng)受體，呈擬似遞質(zhì)作用阻斷藥(blocker)—與腎上腺素能受體結(jié)合后不激動(dòng)受體，阻斷遞質(zhì)與受體結(jié)合,藥物

3、的作用方式,腎上腺素激動(dòng)藥,β1、β2-R 激動(dòng)藥：ISOβ1-R 激動(dòng)藥：多巴酚丁胺β2-R 激動(dòng)藥：沙丁胺醇,腎上腺素受體阻斷藥,β1、β2-R 阻斷藥（普萘洛爾）β1-R 阻斷藥（阿替洛爾）α、β-R 阻斷藥（拉貝洛爾）,2. 影響遞質(zhì),影響遞質(zhì) 釋放,,,,,↑NE釋放,麻黃堿、間羥胺,↓NE釋放,,,可樂定、碳酸鋰,影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、 貯存,利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,,影響遞質(zhì) 轉(zhuǎn)化,合成酶抑制劑,,腎上腺素受體

4、激動(dòng)藥(adrenoceptor agonists),又稱為:擬腎上腺素藥(adrenomimetic drugs) 擬交感胺類藥物(sympathomimetic amines),一、構(gòu)效關(guān)系,腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為?-苯乙胺，?-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。,1.兒茶酚胺(catecholamines)　　屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。2.非兒茶酚胺　　屬非兒茶酚胺的

5、藥物有：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素(新福林）。,3.兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)與藥物作用強(qiáng)、弱及時(shí)間長(zhǎng)、短有關(guān)。兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長(zhǎng)，不易被COMT滅活。4.?碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時(shí)間長(zhǎng)，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。,5.胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后，藥物對(duì)?、?受體選擇性產(chǎn)生改變?！　∪鏗原子被-CH3取代后，為腎上腺素，

6、對(duì)?1受體有活性。H原子被異丙基取代后，為異丙腎上腺素，對(duì)?1、 ?2受體有活性，對(duì)?受體無活性。,二、分 類,?，?受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥 ?受體激動(dòng)藥 ?受體激動(dòng)藥,,?、?受體激動(dòng)藥,腎上腺素 (adrenaline,AD； epinephrine)腎上腺髓質(zhì)：Ad 85%，NA15%NA　苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶　AD 藥用AD為腎上腺髓質(zhì)提取或人工

7、合成品,,[藥理作用]作用機(jī)制：激動(dòng)?1受體和?1、 ?2受體，對(duì)受體激動(dòng)作用強(qiáng)度相等。,?1：血管收縮　 擴(kuò)瞳?2：負(fù)反饋調(diào)節(jié),,,?1：心臟興奮，三加?2：平滑肌擴(kuò)張　　血管擴(kuò)張　　正反饋調(diào)節(jié),（皮膚、粘膜、內(nèi)臟）,（心臟、骨骼?。?[藥理作用]1.心臟(三加)激動(dòng)?1受體，心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快　　　致心輸出量增加，耗氧量增加。劑量大或靜脈注射過快時(shí)，可出現(xiàn)心律失常，甚至心室顫動(dòng)

8、。,[藥理作用]2.血管激動(dòng)?1受體，皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。激動(dòng)?1受體，血壓升高，提高灌注壓激動(dòng)?2受體 冠狀血管擴(kuò)張 腺苷作用 骨骼肌和肝血管擴(kuò)張,,[藥理作用]3.血壓小劑量AD：收縮壓升高：心臟興奮，心輸出量增加。舒張壓不變或下降，脈壓差變大，這是因?yàn)楣趋兰⊙軘U(kuò)張，抵消或超過皮膚粘膜血管收縮。大劑量AD：收縮壓、舒張壓升高

9、，脈壓差變小，這是因?yàn)槠つw粘膜血管收縮超過骨骼肌血管擴(kuò)張。,[藥理作用]4.支氣管（三大效應(yīng)）激動(dòng)支氣管平滑肌?2受體，使支氣管擴(kuò)張，并抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)。激動(dòng)支氣管平滑肌?1受體，粘膜血管收縮，通透性降低，消除粘膜水腫。5.胃腸平滑肌張力降低。6.血糖升高：激動(dòng)? ?受體，促進(jìn)糖原分解；降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝??；抑制胰島釋放。,[臨床應(yīng)用]1.心臟驟停心室內(nèi)注射（三聯(lián)針：ＡＤ＋阿托品＋利多卡因）,,Ｍ,β１,,

10、,阿托品（Ｍ－斷）,ＡＤ,,,利多卡因抗室顫,[臨床應(yīng)用]2.過敏性休克：AD首選,[臨床應(yīng)用]3.支氣管哮喘急性發(fā)作,[臨床應(yīng)用]4.與局麻藥配伍目的：收縮血管，減少局麻藥吸收，延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間，減少局麻藥吸收中毒。局麻藥中AD的濃度為1:25000(一次用量不超過0.3mg)。,[不良反應(yīng)],心悸、煩躁、頭痛、血壓升高、心律失常，心室顫動(dòng)。禁用于心、腦血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,麻黃堿(ephedrine)　　

11、麻黃堿是從中藥麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。作用機(jī)制：1.直接作用：激動(dòng)?1、 ?2、 ?1、 ?2受體。2.間接作用：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA。,作用特點(diǎn)(與Ad比較）：,1.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效。2.對(duì)心臟、血管、血壓及支氣管平滑肌的作用弱、慢、持久（維持3-6h)。3.易通過血腦屏障，中樞興奮作用明顯，表現(xiàn)為精神興奮，不安和失眠。4.快速耐受性，與受體飽和及遞質(zhì)耗竭有關(guān)。,[臨床應(yīng)用]1.防治輕度支氣管哮喘，對(duì)重癥

12、急性發(fā)作明顯無效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5~1%溶液滴鼻。3.防治低血壓狀態(tài)4.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。,多巴胺(dopamine,DA)　　DA為NA的前體物，藥用為人工合成品。[體內(nèi)過程]1.DA口服易在腸和肝中破壞，口服無效。2.靜脈滴注給藥，在體內(nèi)易被MAO和COMT所滅活，作用時(shí)間短。3.DA不易通過血腦屏障，外周給藥無中樞作用。,[藥理作用]作用機(jī)制：　激動(dòng)?1、?1及DA受

13、體1.激動(dòng)?1受體，皮膚、粘膜血管收縮，血壓升高，其作用比NA弱，也不引起局部組織缺血壞死。2.激動(dòng)?1受體,心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，對(duì)心率影響較小，與AD、ISO比不引起心率失常。,[藥理作用]3.激動(dòng)DA受體(1)腎、腸系膜及冠狀血管擴(kuò)張，由于DA 激動(dòng)D1受體而激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加而引起血管擴(kuò)張。 腎血管擴(kuò)張，血流量增加，腎小球?yàn)V過增加，尿量增加，腎功能改善。(2)激動(dòng)腎小管D1受體

14、，排Na+利尿。,[臨床應(yīng)用]1.治療各種休克，是理想的抗休克藥。 因作用時(shí)間短，需靜脈連續(xù)滴注給藥，開始滴注速度為2~5ug/kg/min。用藥前必需補(bǔ)足血容量。2.可用于急性腎功能衰竭及心功能不全。,,?受體激動(dòng)藥 去甲腎上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)[體內(nèi)過程]本品口服不吸收，在堿性腸液中易破壞；不宜皮下及肌肉注射；也不宜靜脈注射，一般采用靜脈滴注

15、給藥。,[藥理作用]作用機(jī)制：對(duì)?受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用對(duì)?1受體激動(dòng)作用較弱對(duì)?2受體無作用激動(dòng)突觸前膜?2受體，負(fù)反饋抑制NA的釋放。,[藥理作用]1.血管激動(dòng)血管?1受體,使血管收縮,主要是小動(dòng)脈、小靜脈血管收縮。血管收縮強(qiáng)度順序是：　皮膚、粘膜血管 　 腎臟血管　腦、肝、腸系膜血管 　 骨骼肌血管,,,,[藥理作用]2.心臟　　激動(dòng)心臟?1受體，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳

16、導(dǎo)加快，心輸出量增加。大劑量可引起心率失常。3.血壓　　小劑量NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差變大?！　〈髣┝渴湛s壓和舒張壓升高，脈壓差變小。,[臨床應(yīng)用]1.休克2.藥物中毒性低血壓，如氯丙嗪引起的體位性低血壓。3.上消化道出血[不良反應(yīng)]1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭,間羥胺 (metaraminol;阿拉明,aramine)　　為人工合成品作用機(jī)制：

17、1.直接作用于?1受體和?1受體。 ?1受體作用較弱。2.間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進(jìn)入囊泡，置換囊泡中的NA，促進(jìn)NA釋放。,作用特點(diǎn)：1.間羥胺收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱，因不被MAO滅活，故升壓作用持久。為NA的代用品，用于各種休克的早期。2 . ?1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。3.本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，因收縮血管作用較弱，可肌注，不引起局部組織缺血壞死。,作用特點(diǎn)：4.對(duì)腎血管無明顯收縮作用，不引起急

18、性腎功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應(yīng)也逐漸減弱。,?受體激動(dòng)藥,異丙腎上腺素(isoprenaline,ISO)　　藥用為人工合成品[體內(nèi)過程]1.口服吸收無效，口服后在腸粘膜與硫酸基結(jié)合而失活。2.氣霧劑吸入給藥，吸收較快。3.舌下給藥，舌下靜脈叢吸收。4.靜脈滴注給藥，因不被MAO所代謝，作用時(shí)間較長(zhǎng)。,[藥理作用]作用機(jī)制： 激動(dòng)?受體，對(duì)?1、?2受體無選擇性，強(qiáng)度相等；對(duì)?受體

19、無作用。1.心臟激動(dòng)?1受體，其作用比NA、AD強(qiáng)。,[藥理作用]2.血管　　激動(dòng)骨骼肌血管?2受體，血管擴(kuò)張；冠狀血管擴(kuò)張，血流量增加。3.血壓　　興奮心臟，收縮壓升高；骨骼肌血管，舒張壓下降，總體反應(yīng)為血壓下降。4.激動(dòng)支氣管平滑肌?2受體，支氣管舒張；抑制過敏介質(zhì)釋放。,[臨床應(yīng)用]1.支氣管哮喘，用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或氣霧給藥。2.房室傳導(dǎo)阻滯,治療房室傳導(dǎo)阻滯 ，舌下或靜脈滴注給藥。3.心臟驟停

20、，比AD作用強(qiáng)，心室內(nèi)注射。4.感染性休克，應(yīng)補(bǔ)足血容量。,[不良反應(yīng)]1.心悸、頭暈。2.心律失常，嚴(yán)重時(shí)心動(dòng)過速，甚至心室顫動(dòng)。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,腎上腺素受體阻斷藥 (adrenoceptor blocking drugs),抗腎上腺素藥 (antiadrenergic drugs)腎上腺素受體拮抗藥(adrenoceptor antagonists),?受體阻斷藥,?受體阻斷藥能選擇性與?受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)

21、或受體激動(dòng)藥與受體的表現(xiàn)結(jié)合，拮抗它們對(duì)?受體的興奮作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用，表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降。反射性使心率加快,這類藥物可產(chǎn)生抗腎上腺素的升壓作用，使腎上腺素的升壓翻轉(zhuǎn)為降壓，這種現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”(adrenaline reversal)。這是因?yàn)锳D可激動(dòng)?受體和?2受體，本類藥物阻斷了?受體，而保留了?2受體的作用，導(dǎo)致骨骼肌血管擴(kuò)張，血壓下降。這類藥物引起的血壓下降不能用AD治療

22、，只能用NA治療。,,,?1、?2受體阻斷藥 酚妥拉明、芐酚明 ?受體阻斷藥 ?1受體阻斷藥 哌唑嗪，為降壓藥 ?2受體阻斷藥 　 育亨賓，為科研工具藥,,短效類 酚妥拉明

23、 (phentolamine;立其丁,regitine) 酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服給藥的療效只有注射給藥的20%，口服后30min療效達(dá)高峰，維持3~6h；肌肉注射維持30~50min。,[藥理作用]作用機(jī)制：　　選擇性阻斷?1、?2受體，對(duì)?受體無作用。酚妥拉明與?受體結(jié)合較松散，易于解離，為競(jìng)爭(zhēng)性?受體阻斷藥。1.血管：　　血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降(具有明顯的AD翻轉(zhuǎn)作用)。直接血管擴(kuò)張作用和阻斷

24、?1受體作用。,[藥理作用]2.心臟心臟興奮，心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加。其原因是：(1)血管擴(kuò)張，血壓下降反射性興奮心臟。(2)阻斷突觸前膜?2受體，促進(jìn)前膜釋放NA，激動(dòng)心臟?1受體。,[藥理作用]3.擬膽堿樣作用，興奮胃腸平滑肌。組胺樣作用，胃酸分泌增加，皮膚潮紅。[臨床應(yīng)用]1.外周血管痙攣性疾病，如肢端動(dòng)脈痙攣性病。2.靜脈滴注NA外漏　　酚妥拉明5~10mg+10ml生理鹽水浸潤(rùn)注射。,[臨床應(yīng)用

25、]3.抗休克 適用于感染性、心源性和神經(jīng)性休克。 目的：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)；增加心輸出量，降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生。用藥前必需補(bǔ)足血容量與NA合用目的是阻斷?受體，保留?受體作用。,,[臨床應(yīng)用]4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭 機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力及心臟后負(fù)荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。,[臨床應(yīng)用]5.嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷　　嗜鉻細(xì)胞瘤的主要

26、癥狀是持續(xù)高血壓(腎上腺嗜鉻細(xì)胞含AD)，酚妥拉明可使血壓下降。,,,ＡＤ　α１、β１、 β２,ＢＰ↗,,α－斷,[不良反應(yīng)]1.體位性低血壓2.胃腸平滑肌興奮引起腹痛，腹瀉，嘔吐。3.誘發(fā)和加重潰瘍，擬膽堿作用，胃酸分泌增加。4.心動(dòng)過速，心率失常，誘發(fā)和加重心絞痛。,長(zhǎng)效類 酚芐明(phenoxybenzamine)酚芐明為人工合成品，口服吸收差，只有20~30%吸收；因剌激性強(qiáng)，不作皮下和肌肉注射，

27、常采用緩慢靜脈注射給藥。靜脈注射后1h達(dá)高峰。本藥脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。,[藥理作用]　酚芐明與?受體結(jié)合比較牢固，持久，為非競(jìng)爭(zhēng)性?受體阻斷藥。 特點(diǎn)：　　?1受體阻斷作用緩慢，強(qiáng)大，持久，一次用藥可維持3~4天。具有顯著的降壓作用。心率加快：血管擴(kuò)張反射；阻突觸前?2受體。,[臨床應(yīng)用]1.外周血管痙攣性疾病2.抗休克3.治療嗜鉻細(xì)胞瘤4. 良性前列腺增生引起的排尿困難。[不良反應(yīng)]體位性

28、低血壓，心動(dòng)過速，心率失常。,?受體阻斷藥(?-adrenoceptor blockers, ?-adrenoceptor antagonists),本類藥主要阻斷NA、AD與受體結(jié)合，為典型的競(jìng)爭(zhēng)性?受體阻斷藥。,β－斷,β１－斷　　三減效應(yīng)　　心力、心率、傳導(dǎo)　　致心輸量、耗氧量減少　　腎素減少，血壓下降,β２－斷　平滑肌收縮　血管收縮,,應(yīng)用心動(dòng)過速心絞痛高血壓支哮禁,[藥理作用]1. ?受體

29、阻斷作用(1)心臟?1受體阻斷 心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌氧耗量降低，血壓稍降低。此作用是本類藥物的藥理作用基礎(chǔ)。,[藥理作用](2)血管與血壓 短期應(yīng)用?受體阻斷藥，由于阻斷?2受體和代償性交感反射，可使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度減少，但長(zhǎng)期應(yīng)用可使外周阻力恢復(fù)原來水平。 使腎素減少，使血壓下降 ?受體阻斷藥對(duì)正常人影響不明顯，對(duì)高血壓患者具有降壓作用。,[藥理作用

30、](3)支氣管平滑肌?2受體阻斷，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對(duì)正常人無影響；但對(duì)哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代謝 糖原分解與?、?2受體激動(dòng)有關(guān)， ?受體阻斷藥和?2受體阻斷藥合用時(shí)可拮抗腎上腺素所致的血糖升高。,[藥理作用](5)腎素 ?受體阻斷藥可阻斷腎小球旁器細(xì)胞的?1受體而抑制腎素的釋放。2.內(nèi)在擬交感活性(intrinsic sympathomimetic activit

31、y,ISA)　有些?受體阻斷藥與?受體結(jié)合后阻斷?受體，同時(shí)對(duì)?受體具有部分激動(dòng)作用(partial agonistic action),稱為內(nèi)在擬交感活性。,[藥理作用]3.膜穩(wěn)定作用(membrane stabilizing activity) 有些?受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用，稱膜穩(wěn)定作用。,[臨床應(yīng)用]1.心率失常2.心絞痛3.高血壓4.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)5.充血性心力衰

32、竭：在心肌狀況嚴(yán)重惡化之前早期應(yīng)用。改善心臟舒張功能，延緩兒茶酚胺對(duì)心臟的損害。,[不良反應(yīng)]1.誘發(fā)或加重支氣管哮喘2.抑制心臟功能，嚴(yán)重心功能不全，竇性心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的病人可加重病情，故禁用。3.反跳現(xiàn)象，突然停藥，使原有的疾病加重，與?受體上調(diào)有關(guān)。,普萘洛爾(propranolol,心得安）特點(diǎn)：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，1~3h血濃達(dá)高峰，t1/2為2~5h。2.首關(guān)消除強(qiáng)，60~70%；

33、生物利用度低，僅為30%。3.蛋白結(jié)合率大于90%。易通過血腦屏障和胎盤。,特點(diǎn)：4.典型?受體阻斷藥，對(duì)?1 ?2受體無選擇性。臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等。5.無內(nèi)在擬交感活性，膜穩(wěn)定作用較強(qiáng)。,阿替洛爾(atenolol,氨酰心安) 美托洛爾(metoprolol,美多心安）特點(diǎn)：1.為選擇性?1受體阻斷藥，對(duì)?2受體阻斷作用較弱。2.降壓效果比較好，維持時(shí)間比較長(zhǎng)，每天給藥一次。3.