自身免疫性肝炎診治

1、2024/2/2,1,非感染肝病診療中心主治醫(yī)師醫(yī)學博士孫 穎,自身免疫性肝炎診治,2024/2/2,2,自身免疫性肝?。ˋutoimmune Liver Diseases, ALD）,2024/2/2,3,,組織學上出現(xiàn)界面性肝炎及匯管區(qū)漿細胞浸潤，針對肝細胞,1,常同時合并肝外自身免疫性疾病免疫抑制劑治療有效,高免疫球蛋白血癥、自身抗體,自身免疫性肝炎概述(Autoimmune Hepatitis，AIH)

2、,多見于女性（4:1）,2024/2/2,4,病因及發(fā)病機制,2024/2/2,5,AIH,遺傳易感性,2024/2/2,6,組織學Histology,2024/2/2,7,肝腺泡,肝靜脈終末支(terminal hepatic venule),界板limiting plate,肝小葉示意圖,2024/2/2,8,HE染色的正常肝小葉,2024/2/2,9,特征性AIH組織學表現(xiàn),,典型AIH病理表現(xiàn),2024/2/2,10,界

3、面性肝炎示意圖,,Plasm cell infiltration,,2024/2/2,11,Fig. 1. 界面性肝炎（ Interface hepatitis ） HE染色; x 200.,不是AIH的特異性病理表現(xiàn),2024/2/2,12,Fig. 2. 漿細胞浸潤（Plasma cell infiltration）， HE染色， x 400,2024/2/2,13,Fig. 3. 玫瑰花結(jié)（Hepatocyte Rosettes）

4、， HE染色，,2024/2/2,14,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,慢性肝病表現(xiàn)：嗜睡、乏力、全身不適1/3患者診斷時已存在肝硬化女性可在妊娠期或腸首次發(fā)病,2024/2/2,15,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,約有1／3的病例發(fā)病后類似急性病毒性肝炎； 近2/3的患者起病緩慢，類似慢性病毒性肝炎表現(xiàn)。 少數(shù)患者可發(fā)展為肝衰竭部分患者可呈波動性或間歇性發(fā)作，自行緩解又再

5、復燃，不處理可進展至肝纖維化,2024/2/2,16,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,肝外表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱伴急性、復發(fā)性、游走性大關(guān)節(jié)炎；滿月面容、痤瘡、多體毛、皮膚紫紋；甲狀腺炎和腎小球腎炎等表現(xiàn)。合并肝外表現(xiàn)時，多提示疾病處于活動期。,2024/2/2,17,AIH 分型,2024/2/2,18,重疊綜合征Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996

6、;125:588-598,2024/2/2,19,自身抗體系列及自身免疫性肝病確認試驗（9項）,2024/2/2,20,,2024/2/2,21,,2024/2/2,22,核板核膜核孔復合物組成,,核包膜結(jié)構(gòu),（由80～100種不同的蛋白質(zhì)組成）,核孔復合物,2024/2/2,23,抗核抗體,抗核抗體：是指能與細胞核成分或細胞核成分相同的物質(zhì)發(fā)生反應的抗體。細胞核內(nèi)含有DNA、RNA、堿性組蛋白、非組蛋白、磷脂及各種蛋白酶等復

7、雜的化學物質(zhì)。細胞核內(nèi)復雜的抗原成分決定抗核抗體的多樣性，構(gòu)成抗核抗體譜。,2024/2/2,24,提示原發(fā)性膽汁性肝硬化抗體,抗線粒體抗體2型抗體（AMA-M2）抗重組M2融合蛋白抗體（3E/BPO)核點型靶抗原蛋白（SP100）（抗核點抗體 ） 在AMA陽性PBC患者中，陽性率約20%； 在AMA陰性PBC患者中，陽性率約60%。核點型早幼粒細胞白血病蛋白（PML）（抗核點抗體 ）

8、 90%PBC患者可同時檢測到抗PML抗體和抗SP100抗體 核膜型特異性相關(guān)的核孔復合體組分（GP210）（核包膜蛋白抗體 ）,2024/2/2,25,提示 I 型自身免疫性肝炎抗體,抗核抗體(anti-ANA)抗平滑肌抗體（anti-SMA),2024/2/2,26,提示 Ⅱ 型自身免疫性肝炎抗體,抗肝腎微粒體-1型抗體（LKM-1）抗肝細胞溶質(zhì)抗原-1型抗體(LC-1),2024/2/2,27,提示 Ⅲ 型自身免

9、疫性肝炎抗體,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）,2024/2/2,28,診斷Diagnosis of AIH,排除病毒性肝炎、酒精、藥物和化學物質(zhì)的肝毒性作用及遺傳性肝臟疾?。晦D(zhuǎn)氨酶顯著異常；高球蛋白血癥，γ球蛋白>正常上限1.5倍； IgG升高為特征性改變之一，反應肝內(nèi)炎 癥活動程度，檢測治療應答情況,2024/2/2,29,診斷依據(jù)Diagnosis of AIH,血清自身抗體陽性，ANA、

10、SMA最常見（80%-90%，高滴度，核均質(zhì)型，抗SMA>1:80治療失敗率高）或LMK-1抗體滴度≥1：80(兒童1：20)；LC-1、LP/SLA；肝組織學見界面性肝炎、匯管區(qū)大量漿細胞浸潤，而無膽管損害、無肉芽腫等病變；女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素治療有效。,2024/2/2,30,,,2024/2/2,31,2008年國際自身免疫性肝炎小組提出的簡化的AIH診斷標準,Hennes EM, Zeniya M,

11、 Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176,,2024/2/2,32,治療Treatment,2024/2/2,33,2010美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,Ma

12、nns MP, Czaja AJ, Gorham JD.et al. American Association for the Study of Liver Diseases.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2193-213.,2024/2/2,34,2010美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制

13、劑治療策略,絕對適應癥：適用于AST≥10ULN；AST ≥ 5倍正常值，且γ球蛋白≥ 2ULN;組織學上顯示橋接壞死或多腺胞壞死；免疫抑制劑治療可用于無癥狀成年病人,但應權(quán)衡治療風險；,2024/2/2,35,2010美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,相對適應癥：具有乏力、關(guān)節(jié)痛 、黃疸的患者；血清AST和/或IgG低于絕對適應癥標準；組織學顯示界面性肝炎的患者；骨質(zhì)減少、精神異常、高

14、血壓、糖尿病、血細胞減少癥患者；,2024/2/2,36,2010美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,禁忌癥：血清AST和IgG正?；蚪咏５臒o癥狀患者；靜止期肝硬化或輕度的門脈區(qū)肝炎；硫唑嘌呤不能用于患有嚴重血細胞減少癥的患者（如白細胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L），或已知硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏的患者；有椎體壓縮、精神病、脆性糖尿病、未控制的高血壓患者已知不

15、能耐受潑尼松或硫唑嘌呤治療的患者。,2024/2/2,37,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,2024/2/2,38,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,成人AIH潑尼松/等劑量潑尼松龍單一治療：第1周潑尼松60mg／d；第2周40mg／d；第3周30mg／d；第4周30mg／d第5周及以后20mg／d 維持治療,2024/2/2,39,2010年AASLD推薦的成人AIH

16、免疫抑制劑單一治療策略,優(yōu)先選用單一潑尼松/或等劑量潑尼松龍治療的患者包括： 血細胞減少癥； 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者； 孕婦，腫瘤，要求短期治療的患者。,2024/2/2,40,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,2024/2/2,41,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,聯(lián)合治療（為提高療效及減少不良反應通常應首選二者聯(lián)用）：第1周潑

17、尼松30mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ；第2周潑尼松20mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ；第3周潑尼松15mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ；第4周潑尼松15mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ；第5周及以后潑尼松10mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d 維持治,2024/2/2,42,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,優(yōu)先選擇聯(lián)合治療的患者包括： 絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)減少，脆性糖尿??；

18、 肥胖癥，高血壓，痤瘡，情緒不穩(wěn)定患者。,2024/2/2,43,預后（Prognosis）,2024/2/2,44,預后（Prognosis）,,,,,,,10 year mortality 90%,3 year mortality 50%,6 month mortality 40%,,,炎癥程度G 3-4,,82% progress to cirrhosis in 5 years,5 year mortality 58%,,2