脂肪酸代謝

1、FA的合成與分解是兩種不同的代謝途徑、由不同的酶系統(tǒng)催化進行催化、發(fā)生于細胞內的不同部位。,三、脂肪酸的生物合成Anabolism of fatty acids,Anabolism of fatty acids,組 織：肝（主要）、腎、腦、肺、乳腺及脂肪等組織亞細胞：胞液：主要合成16碳的軟脂酸（棕櫚酸）肝線粒體、內質網：碳鏈延長,1. 合成部位,脂肪酸的全合成與β-氧化的比較,脂肪酸氧化產生的乙酰-CoA不能直接作為動物細胞脂

2、肪酸生物合成的乙酰-CoA的來源。因為兩種代謝途徑的空間位置不同。,脂肪酸合成的前體物質：乙酰-CoA,Pyruvate,β–Oxidation,Amino acids,,,,(線粒體）,,胞液,脂肪酸合成的碳源,高等動物脂肪酸合成最活躍的組織是脂肪組織、肝臟和乳腺,NADPH的來源:,磷酸戊糖途徑（主要來源）,胞液中異檸檬酸脫氫酶及蘋果酸酶催化的反應,乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,乙酰CoA的主

3、要來源:,乙酰CoA全部在線粒體內產生，通過 檸檬酸-丙酮酸循環(huán)(citrate pyruvate cycle)出線粒體。,脂肪酸的原料,,乙酰CoA的轉運,ΔGº’= -14.23 kJ/mol,在檸檬酸-丙酮酸途徑中，每轉移一個乙?；?，消耗兩個ATP，由一個NADH?H+轉換為一個 NADPH?H+,檸檬酸裂解酶,蘋果酸酶,線粒體內膜對乙酰CoA不透過，需要特殊的運輸體，乙酰CoA通過檸檬酸合酶與草酰乙酸生成檸檬酸被運送到

4、胞質。,,原料的再準備——丙二酸單酰CoA的合成,乙酰CoA羧化酶,丙二酸單酰CoA,生物素biotin,乙酰CoA羧化酶輔酶-------生物素,生物素，水溶性維生素，維生素B7。是脂肪和蛋白質正常代謝不可或缺的物質。 在肝、腎、酵母、牛乳中含量較多，是生物體固定二氧化碳的重要因素。,催化乙酰CoA和CO2形成丙二酸單酰CoA；反應不可逆；酶需biotin；是別構酶。是FA合成的限速步驟；活性酶有多個結合位點乙酰CoA羧化

5、酶往往以復合體的形式出現其活性受別構調節(jié)和磷酸化、去磷酸化修飾調節(jié) 。,乙酰CoA羧化酶,乙酰-CoA羧化酶催化的反應模式圖,BCCP,BC,TC,,脂肪酸合成的前體物,ATP,七個多肽，包括六個酶和一個ACP(酰基載體蛋白),脂肪酸合酶復合酶系FA Synthetase Complex,1. Acetyl CoA-ACP transacetylase (AT) (催化脂?；D移) 2. Malonyl CoA-ACP t

6、ransferase (MT)（催化丙二?；D移） 3. ?-Ketoacyl-ACP synthetase (KS)（催化脂?；c丙二酰基縮合） 4. ?-Ketoacyl-ACP reductase (KR)（催化酮基還原為羥基） 5. ?-Hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD)（催化脫水） 6. Enoyl-ACP reductase (ER)（催化雙鍵還原）,,脂肪

7、酸合酶復合酶系FA Synthetase Complex,灰色為真菌脂肪酸合成酶，彩色為哺乳動物脂肪酸合成酶 2006,哺乳動物脂肪酸合酶是人體細胞中最復雜的分子合成機器之一，同時它也是抗癌藥、抗肥胖藥及代謝紊亂治療的有希望的標靶。瑞士科學家近日確定了一個哺乳動物脂肪酸合酶的原子結構。 2008,脂肪酸合成開始前，兩種?；鶊F必須占據脂肪酸合成酶系中的合適位點。,原初反應(Priming) 乙酰-CoA ＋ ACP-SH →

8、 乙酰-S-ACP ＋ CoA-SH ACP?；D移酶 乙酰-S-ACP ＋ β-酮脂酰ACP合成酶 → 乙酰- β-酮脂酰ACP合成酶 ＋ ACP-SH,脂肪酸的合成過程,,脂肪酸合成的循環(huán)反應,,縮合反應第一次還原反應脫水反應第二次還原反應,脂肪酸合成的循環(huán)反應,脂肪酸的合成過程,丙二酸單酰轉移反應(裝載，Lo

9、ading) ACP-丙二酸單酰轉移酶丙二酸單酰CoA ＋ ACP-SH → 丙二酸單酰-S-ACP ＋ CoA-SH,,四步反應延伸生長脂肪鏈的兩個碳（反應1、2）,縮合,還原,?-Ketoacyl-ACP synthetase,?-Ketoacyl-ACP reductase,?-D-,β-酮脂酰ACP合成酶,β-酮脂酰ACP還原酶,四步反應延伸生長脂肪鏈的兩個碳

10、（反應3、4）,脫水,還原,?-Hydroxyacyl-ACP dehydratase,Enoyl-ACP reductase,β-羥脂酰ACP脫水酶,烯酰ACP還原酶,Malonyl CoA-ACP transferase,脂肪酸的合成過程,,ACP?；D移酶,軟酯酰ACP的轉化,,硫脂酶,,軟脂酸（C16）,,軟酯酰CoA,軟脂酸合成的全過程,棕櫚酸,軟脂酸合成的全過程,CoA-SH,,ACP,β-酮脂酰ACP合成酶,β-酮脂酰AC

11、P還原酶,β-羥脂酰ACP脫水酶,烯酰ACP還原酶,ACP酰基轉移酶,軟脂酸合成的總反應:,CH3COSCoA +7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+ 7 CO2 + 6H2O+8HSCoA+ 14NADP+,,脂肪酸的合成,動物：有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去飽和酶，鑲嵌在內質網上

12、，脫氫過程有線粒體外電子傳遞系統(tǒng)參與。,植物：有Δ9、Δ12、Δ15 去飽和酶,（三）不飽和脂酸的合成,1.代謝物的調節(jié)作用,乙酰CoA羧化酶的別構調節(jié)物抑制劑：軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA 激活劑：檸檬酸、異檸檬酸,進食糖類而糖代謝加強，NADPH及乙酰CoA供應增多，異檸檬酸及檸檬酸堆積，有利于脂酸的合成。,大量進食糖類也能增強各種合成脂肪有關的酶活性從而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成的調節(jié),2. 激素調節(jié),胰高血糖

13、素：激活PKA，使之磷酸化而失活胰島素：通過磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而復活,乙酰CoA羧化酶的共價調節(jié)：,（四）脂酸合成的調節(jié),（一）脂肪合成的原料：,glycerol,fatty acids,四、 甘油三酯的合成,脂肪組織：主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,肝臟：肝內質網合成的TG，組成VLDL入血。,小腸粘膜：利用脂肪消化產物再合成脂肪。,（二）合成部位,脂肪肝形成,第四節(jié) 磷脂的代謝Me

14、tabolism of phospholipids,定義：含磷酸的脂類稱磷酯。,甘油磷脂：由甘油構成的磷酯（體內含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇構成的磷脂,X指與磷酸羥基相連的取代基，包括膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,分類：,一、含磷酸的脂類被稱為磷脂,機體內幾類重要的甘油磷脂,（四）神經鞘磷脂和卵磷脂在神經髓鞘中含量較高,（一）磷脂是構成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于細胞膜中 心磷脂是線粒體膜的主要脂質,（二）磷

15、脂酰肌醇是第二信使的前體,（三）縮醛磷脂存在于腦和心肌組織中,二、磷脂重要的生理功能,合成部位,合成原料及輔因子,（一）甘油磷脂的合成,全身各組織內質網，肝、腎、腸等組織最活躍。,脂酸、甘油、磷酸鹽、膽堿、絲氨酸、肌醇、ATP、CTP,三、磷脂甘油的合成與降解,3. 合成途徑,（1）甘油二酯合成途徑,阿爾茨海默病時膽堿乙酰轉化酶水平降低,乙醇胺活化成CDP－乙醇胺膽堿活化成CDP－膽堿,三、磷脂甘油的合成與降解,（2）CDP-甘油二

16、酯合成途徑,三、磷脂甘油的合成與降解,磷脂交換蛋白催化不同種類PL在膜之間進行交換,二軟脂酰膽堿－－肺泡,R2-C－O－,O,CH2—O—C-R1C-HCH2—O—P－O－X,,,,O,,O,,O-,磷脂酶A1(磷脂-1-?；饷?,磷脂酶A2(磷脂-2-?；饷?,磷脂酶B：溶血磷脂?；饷?磷脂酶C(磷脂酰膽堿磷酸膽堿水解酶),磷脂酶D(磷脂酰膽堿磷脂酸水解酶),,,,,,磷脂酶 (phospholipase

17、, PLA),（二）甘油磷脂的降解,三、磷脂甘油的合成與降解,鞘氨醇 含二羥基的十八碳胺反式-D-赤蘚糖型-2-氨基-4-十八碳烯-1，3-二醇神經酰胺,四、  鞘磷脂 (sphingomyelin),鞘氨醇,神經酰胺,鞘磷脂 (sphingomyelin),,,鞘磷脂的性質和磷脂酰膽堿以及磷脂酰乙醇胺的性質很相近,鞘磷脂組成：鞘氨醇、脂肪酸、磷酸膽堿或乙醇胺,神經鞘磷脂酶缺乏導致尼曼-匹克氏病(Niem

18、aoh-Pick disease簡稱NPD)又稱鞘磷脂沉積病,第五節(jié) 膽固醇的代謝Metabolisms of steroid cholesterd,外源膽固醇可被小腸粘膜細胞吸收；在小腸粘膜細胞內被脂化成膽固醇脂，并隨淋巴液和血液運送至肝臟；在肝臟再水解成膽固醇；由膽固醇轉變成其它甾類化合物甾核結構在體內不被徹底氧化,,VD3腎上腺皮質激素性激素膽汁酸膽固醇脂糞固醇,膽固醇的代謝,1、 膽固醇的吸收及其在體內的變

19、化,膽固醇在體內含量及分布：,含量： 約140克,分布：廣泛分布于全身各組織中, 大約 ¼ 分布在腦、神經組織；肝、腎、腸等內臟、皮膚、脂肪組織中也較多；肌肉組織含量較低；腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高。,存在形式：游離膽固醇、膽固醇酯,膽固醇的代謝,是生物膜的重要成分，對控制生物膜的流動性有重要作用；,是合成膽汁酸、類固醇激素及維生素D等生理活性物質的前體。,膽固醇的生理功能,合成代謝的基本特點：在胞液中進行

20、，在動物中是在肝臟中合成；起始物質是乙酰CoA (18個)，共27個碳原子；共29步反應，四大步驟；單向不可逆反應；耗能反應，共消耗18個ATP和大約14個還原能力（NADPH?H+),膽固醇的合成代謝,15個碳原子來自于乙酰CoA 的甲基，12個碳原子來自于乙酰CoA 的羧基,膽固醇的合成代謝,固醇共同結構：環(huán)戊烷多氫菲,一、膽固醇的合成原料為乙酰CoA和NADPH,組織定位：除成年動物腦組織及成熟紅細胞外，幾乎全身各組織均

21、可合成，以肝、小腸為主。細胞定位：胞液、光面內質網,（一）合成部位,膽固醇的合成代謝,1分子膽固醇,,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,,磷酸戊糖途徑,乙酰CoA通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)出線粒體,（二）合成原料,膽固醇的合成代謝,甲羥戊酸的合成,（三）合成基本過程,膽固醇的合成代謝,鯊烯的合成,膽固醇的合成,HMG-CoA還原酶,膽固醇的合成代謝,限速酶——HMG-CoA還原酶（羥甲基戊二酸C

22、OA）,酶的活性具有晝夜節(jié)律性 (午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脫磷酸可恢復活性受膽固醇的反饋抑制作用胰島素、甲狀腺素能誘導肝HMG-COA還原酶的合成,（四）膽固醇合成受多種因素調節(jié),膽固醇的調節(jié),饑餓與禁食可抑制肝合成膽固醇。攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，膽固醇的合成增加。,膽固醇可反饋抑制肝膽固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA還原酶的合成。,饑餓與飽食,膽固醇,膽固醇的調節(jié),胰島素及甲狀腺素能誘導肝HMG-CoA還

23、原酶的合成，從而增加膽固醇的合成。胰高血糖素及皮質醇則能抑制HMG-CoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。甲狀腺素還促進膽固醇在肝轉變?yōu)槟懼帷?激素,膽固醇的調節(jié),甲 亢,二、轉化成膽汁酸及類固醇激素,膽固醇的母核——環(huán)戊烷多氫菲在體內不能被降解，但側鏈可被氧化、還原或降解，實現膽固醇的轉化。,（一）膽固醇可轉變?yōu)槟懼?膽固醇在在肝細胞中轉化成膽汁酸(bile acid)，隨膽汁經膽管排入十二指腸，是體內代謝的主要去路。

24、,膽固醇的去路,（二）膽固醇可轉化為類固醇激素,（三）膽固醇可轉化為維生素D3的前體,7-脫氫膽固醇,膽固醇的去路,第六節(jié) 血漿脂蛋白代謝Metabolism of Lipoprotein,一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱,血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。,外源性——從食物中攝取 內源性——肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血,定義：,來源：,,血 脂,血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝

25、等的影響，波動范圍很大。,正常成人空腹血脂的組成及含量,電泳法,血脂與血漿中的蛋白質結合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。,二、不同血漿脂蛋白其組成、結構均不同,（一）血漿脂蛋白的分類,血漿脂蛋白,超速離心法分類：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron ( CM),極低密度脂蛋白very low density lipoprotein (VLDL),低密度脂蛋白low density lipo

26、protein (LDL),高密度脂蛋白high density lipoprotein (HDL),血漿脂蛋白,蔗糖 濃度 0.25M 1.00M 2.00M 0.50M 加液層,（二）血漿脂蛋白的組成,血漿脂蛋白,載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質部分。,apo A: AⅠ、AⅡ、AⅣ 、AVapo B: B100、B48apo C: CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣ

27、apo Dapo E,（三）載脂蛋白,定義：,種類（20多種）,血漿脂蛋白,③ 載脂蛋白可調節(jié)脂蛋白代謝關鍵酶活性：,AⅠ激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉移酶)CⅡ激活LPL (脂蛋白脂肪酶)AⅣ輔助激活LPLCⅢ抑制LPLAⅡ激活HL (肝脂肪酶),② 載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識別：,AⅠ識別HDL受體B100，E 識別LDL受體,① 結合和轉運脂質，穩(wěn)定脂蛋白的結構,載脂蛋白功能：,血漿脂蛋白,疏水性較強的TG及膽固醇

28、酯位于內核。,具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內部疏水鏈相聯系，極性基團朝外。,（四）脂蛋白的結構,血漿脂蛋白,來源：,三、血漿脂蛋白是血脂的運輸形式,（一）乳糜微粒,血漿脂蛋白,代謝：,乳糜微粒,運輸外源性TG及膽固醇酯。,CM的生理功能：,來源：,+ apo B100、E,代謝：,VLDL,VLDL殘粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL——脂蛋白脂肪酶 HL—— 肝脂肪酶,

29、,,,,FFA,外周組織,FFA,肝細胞合成的TG磷脂、膽固醇及其酯,以肝臟為主，小腸可合成少量。,極低密度脂蛋白,VLDL的生理功能：運輸內源性TG。,來源：LDL由VLDL轉變而來。,代謝：,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面,特異識別、結合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又稱apo B,E受體。,低密度脂蛋白,VLDL受體代謝途徑：,低密度脂蛋白,LDL的非受體代謝途徑,氧化修

30、飾LDL,低密度脂蛋白,轉運肝合成的內源性膽固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除。,LDL的生理功能：,主要在肝合成；小腸亦可合成。CM、VLDL 代謝時，其表面apoAⅠ、AⅡ、AⅣ、apo C及磷脂、膽固醇等離開亦可形成新生HDL。,HDL1，HDL2， HDL3,來 源：,分類（按密度）：,高密度脂蛋白,HDL 的 代 謝,主要是參與膽固醇的逆向轉運(reverse chol

31、esterol transport, RCT)，即將肝外組織細胞內的膽固醇，通過血循環(huán)轉運到肝，在肝轉化為肝汁酸后排出體外。HDL是apo的儲存庫。,HDL的生理功能：,高密度脂蛋白,,血漿脂蛋白可以把脂類(三酰甘油、磷脂、膽固醇)從一個器官運輸到另一個器官。（1）乳糜微粒，運輸甘油三酯和膽固醇脂，從小腸到組織肌肉和動物脂肪組織。（2）極低密度脂蛋白(VLDL)在肝臟中生成，將脂類運輸到組織中（3）中間密度脂蛋白(IDL)（4

32、）低密度脂蛋白(LDL)，把膽固醇運輸到組織，（5）高密度脂蛋白(HDL)，也是在肝臟中生成，清除細胞膜上過量的膽固醇。,脂蛋白 功能總結,——血脂高于參考值上限。,診斷標準：,四、血脂異?；蚋咧Y,（一）高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia),血漿脂蛋白代謝異常,（二）動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）指一類動脈壁的退行性病理變化，是心腦血管疾病的病理基礎，發(fā)病機理十分復雜。動脈粥

33、樣硬化就是動脈壁上沉積了一層像小米粥樣的脂類，使動脈彈性減低、管腔變窄的病變。,1. LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基礎之一是大量脂質沉積于動脈內皮下基質，被平滑肌、巨噬細胞等吞噬形成泡沫細胞。血漿LDL水平升高往往與AS的發(fā)病率呈正相關。,血漿脂蛋白代謝異常,動脈粥樣硬化,2. HDL具有抗AS作用,血漿HDL濃度與AS的發(fā)生呈負相關。,（1）肝外組織的膽固醇轉運至肝，降低了動脈壁膽固醇含量；（2）抑制LDL氧化的作用