肝豆狀核變性

1、肝豆狀核變性肝豆狀核變性肝豆狀核變性或稱Ｗｉｌｓｏｎ病(ＷＤ)是機體銅代謝障礙造成體內(nèi)銅蓄積引起組織器官毒性損害的一種遺傳代謝異常病。本文就小兒ＷＤ臨床特點、診斷、治療技術進展做一綜述。臨床特點:ＷＤ臨床癥狀與出現(xiàn)癥狀的年齡有明顯的個體差異這與種族、環(huán)境因素、飲食結(jié)構差異、基因在各臟器表達、細胞產(chǎn)生金屬硫蛋白(ＭＴ)和抗脂質(zhì)過氧化作用保護性酶類不同有關[1]。一、肝臟損害肝臟是小兒ＷＤ最容易受累的臟器[13]。小兒ＷＤ確診時50%有肝損

2、害患兒2～3歲就可能出現(xiàn)肝損害證據(jù)但5歲前很少表現(xiàn)為明顯肝病。兒童期有不明原因肝脾腫大和其他慢性肝病表現(xiàn)而各型肝炎病毒抗原抗體和自身免疫指標滴度陰性的患兒均應檢測是否為ＷＤ。少數(shù)因暴發(fā)性肝功能衰竭、膽道結(jié)石經(jīng)進行篩查而確診ＷＤ。盡管ＷＤ晚期肝臟才表現(xiàn)間質(zhì)纖維化、壞死后肝硬化但大多數(shù)患兒肝活檢時均有肝硬化證據(jù)少數(shù)患兒肝活檢已有肝硬化改變而血清轉(zhuǎn)氨酶仍在正常范圍[2]應引起注意。二、神經(jīng)系統(tǒng)損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)是僅次于肝臟而最容易受累臟器以豆狀

3、核、小腦、黑質(zhì)受累最明顯大齡兒童肝損害癥狀不明顯主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀但比例比成人少神經(jīng)精神癥狀為主的患兒年齡比肝病為主要表現(xiàn)的年齡大。癥狀包括:震顫、構音障礙、肌張力障礙、舞蹈樣動作、吞咽困難、流涎、驚厥等。患兒感覺、智力正常。這些癥狀出現(xiàn)之前相當長時間患兒可能已有精神異常如壓抑、性情改變、愛表現(xiàn)、學習成績下降甚至有完全不能控制的發(fā)怒和自殘[13]。常患的精神病有器質(zhì)性癡呆、妄想型強迫癥、精神分裂癥、躁狂郁抑精神癥和孤癖癥[3]。三、

4、其他損害原發(fā)性腎小管功能異常、心電圖異常、心律不齊、立位性低血壓、關節(jié)痛及僵硬。少數(shù)患兒表現(xiàn)為腎結(jié)石、內(nèi)分泌功能異常如糖耐量下降、甲狀旁腺功能低下、男性女性化和女孩閉經(jīng)極少數(shù)還可有尿路結(jié)石。治療：療：ＷＤ的治療不是針對病因而只是降低體內(nèi)水平達到產(chǎn)生毒性作用的閾值以下機體需要自己修復受損組織。開始治療2～4個月主要目的是迅速降低體內(nèi)銅濃度終止游離銅對組織器官損害維持治療則是要進一步降低體內(nèi)銅含量防止體內(nèi)銅再蓄積。一、螯合劑其通過與銅螯合使

5、銅從尿液排泄患兒體內(nèi)迅速形成明顯銅負平衡。有研究認為螯合劑還有誘導肝臟ＭＴ作用[3]。主要主要用于ＷＤ起始治療。藥物應與食物分開服用至少于餐前1小時或餐后2小時才服用。兒科最常用的有青霉胺劑量750ｍｇｍ2在治療3個月內(nèi)無效或不能耐受者其緩解率達75%[20]。診斷：ＷＤ診治越早造成持續(xù)性損害越少。如癥狀出現(xiàn)前確診予以驅(qū)銅治療可獲得與正常人接近的生活質(zhì)量與壽命故早期診斷尤為重要。典型ＷＤ診斷不難但如果臨床表現(xiàn)、輔助檢查不典型不易做出早期

6、診斷。一、角膜ＫＦ環(huán)角膜ＫＦ環(huán)為ＷＤ特異性體征但早期缺乏完整的環(huán)僅在11點～1點處沉著需用裂隙燈檢查。銅在顱內(nèi)蓄積到一一定程度出現(xiàn)癥狀時幾乎在角膜上也有沉積[12]。因此絕大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)受累的ＷＤ患兒均有ＫＦ環(huán)。但30%～50%患兒特別是僅以肝臟病變?yōu)楸憩F(xiàn)的患兒可以無ＫＦ環(huán)。故沒有ＫＦ環(huán)不能排除ＷＤ同時ＫＦ環(huán)也見于其他肝病患兒應引起注意。二、血清銅藍蛋白及銅氧化酶ＷＤ時血清銅藍蛋白降低或銅氧化酶活力下降。但嚴重肝病、營養(yǎng)不良、腎病及6個

7、月以內(nèi)嬰兒其值也可降低。10%ＷＤ患兒特別以肝病表現(xiàn)為主的患兒卻可以正常。Ｉｋｅｉ[4]將ＷＤ分為三型:Ⅰ型為酮藍蛋白、酮氧化酶均降低Ⅱ型為前者正常后者降低Ⅲ型為兩者均正常。這三型ＷＤ在臨床表現(xiàn)上卻無差別。三、體液銅測定ＷＤ患兒血清游離銅升高尿銅排泄增加。目前血清游離銅測定不準確故用于臨床診斷ＷＤ意義不大。24小時尿銅測定有助于ＷＤ診斷。ＷＤ患兒24小時尿銅100μｇ(1.5μｍｏｌ)。但需排除肝阻塞性疾病。且要用無微量元素容器收集標本

8、。對可疑患者可用青霉胺治療前后測定24小時尿銅診斷ＷＤ[1]。即測定基礎尿銅排泄(100μｇ24ｈ或1.5μｍｏｌｄ)予青霉胺口服后24小時尿銅排泄增加到1000μｇ或25μｍｏｌ可診斷為ＷＤ。四、肝銅含量測定該法對臨床癥狀不典型、其他檢查不能確診的ＷＤ患者、癥狀出現(xiàn)前的患兒及對ＷＤ患者家族中的篩查有確診意義[13]。正常小兒肝銅含量10μｇｇ干重凡有明顯肝組織學改變而沒有慢性膽汁淤積肝銅含量250μｇｇ濕重或200μｇｇ干重時具有診斷

9、價值。ＷＤ雜合子肝銅含量介于兩者之間。肝活檢為創(chuàng)傷性部分家長不愿接受。對嚴重凝血功能異常及嚴重肝硬化患兒肝活檢為禁忌癥。Ｆａａ[5]對ＷＤ死亡患者肝銅分布分析發(fā)現(xiàn)ＷＤ肝硬化期肝銅分布不平衡銅濃度從880μｇｇ濕重到2100μｇｇ濕重不等。鄰近兩個部位肝標本甚至鄰近肝小葉之間肝銅含量存在顯著差異新生兒肝左葉銅含量高成人右葉含量高。因此小量肝標本測定肝銅含量不能代表平均銅含量應用肝銅含量進行ＷＤ診斷和治療后隨訪要考慮肝銅分布的這種顯著著性差