肖志堅新版gmp質(zhì)量管理體系培訓(xùn)

1、- 海南?？?01108,新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn),1,內(nèi)容,27日上午 – 肖志堅新版GMP特點概述 風(fēng)險管理無菌附錄27日下午 – 華蕾GMP認(rèn)證檢查（包括自檢）變更控制微生物室管理28日 – 季鐵軍 固體制劑偏差年度質(zhì)量回顧,2,肖志堅,,,新版GMP特點概述,3,要點,質(zhì)量管理體系注重與注冊法規(guī)的銜接引入質(zhì)量受權(quán)人，強調(diào)人員資質(zhì)要求引入風(fēng)險管理理念新增委托加工/檢驗的要求無菌附錄1在硬件和軟件上

2、要求提升很高,4,什么是質(zhì)量管理體系？,為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所形成的一個有機整體，稱之為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。,5,FDA模式,6,質(zhì)量保證(舉例)􀂄 組織和人員􀂄 管理職責(zé)􀂄 審計/檢查􀂄 風(fēng)險管理􀂄 培訓(xùn)􀂄

3、 文件管理􀂄 變更控制􀂄 不合規(guī)情況􀂄 可預(yù)見的偏差􀂄,改正措施和預(yù)防措施􀂄 投訴/不良事件􀂄 召回􀂄 產(chǎn)品處理􀂄 再加工/返工􀂄 驗證􀂄 計算機相關(guān)體系􀂄 合同商管理,7,,GMP,ICH Q10 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng),

4、藥品研發(fā),商業(yè)化生產(chǎn),生命周期結(jié)束,技術(shù)轉(zhuǎn)移,,試驗樣品,管理層職責(zé),工藝過程的表現(xiàn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控糾正/預(yù)防措施 (CAPA) 變更控制管理層審核,質(zhì)量管理系統(tǒng)要素,知識管理,質(zhì)量風(fēng)險管理,保證措施,生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式,8,產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察偏差管理CAPA變更控制,風(fēng)險管理,與注冊法規(guī)的銜接,至少21處提及涉及從物料、工藝到成品放行體現(xiàn)與注冊的銜接,9,引入受權(quán)人，明確人員職責(zé)和資質(zhì),企業(yè)負(fù)責(zé)人

5、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人,10,風(fēng)險管理,至少24處提及目前GMP中僅引入概念，如何實施尚未有指導(dǎo)原則,11,委托加工/檢驗,明確委托方和受托方的職責(zé)適應(yīng)委托加工/檢驗的行業(yè)趨勢,12,肖志堅,,,質(zhì)量風(fēng)險管理,13,本節(jié)內(nèi)容,風(fēng)險管理的背景風(fēng)險管理概念風(fēng)險管理在質(zhì)量管理中的應(yīng)用,什么是風(fēng)險,個人是對預(yù)計損失的認(rèn)識和情感的反應(yīng)技術(shù)術(shù)語風(fēng)險＝概率X發(fā)生后的代價ICH Q9出現(xiàn)壞結(jié)果的幾率和嚴(yán)重程度的綜合

6、,風(fēng)險 VS 收益,,低風(fēng)險 高風(fēng)險,低收益高收益,沒勁!!,沒那么便宜!!,沒頭腦!!,常識!!,風(fēng)險管理,有什么風(fēng)險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對?,嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)

7、急方案,過程控制,積極管理,忽略,風(fēng)險管理的特點,很重要很困難不精確,,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!,為什么要風(fēng)險管理?,業(yè)務(wù),變化,人生……風(fēng)險無處不在 幫助進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助計劃性在充分認(rèn)識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配保證實施,,,,,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,研究,臨床前,臨床,上市,,,質(zhì)量,ICH

8、Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,,生命周期中止,為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)險管理的概念?,FDA 首開先河，2002年8月提出 “科學(xué)的基于風(fēng)險評估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”,鼓勵制藥業(yè)采用最新科研技術(shù)的成果促進(jìn)制藥業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展確保FDA的資源最大限度地發(fā)揮作用,近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化,日益增加的藥品數(shù)量以及對公眾健康的影響FDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨

9、勢FDA對規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗和教訓(xùn)的積累制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)有了快速的發(fā)展生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展,新理念的發(fā)展,風(fēng)險管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計,生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,,在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,新版GMP的要求,第四節(jié)　質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條　質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)

10、行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條　質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。,26,27,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,驗證使用最接近極端的情況來確定核實、確認(rèn)和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣

11、與檢驗評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,28,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。偏差和超標(biāo)結(jié)果確定偏差和OOS的嚴(yán)重程度，確定可能的根本原因和糾正措施，并對受影響的產(chǎn)品進(jìn)行評價再試驗期/失效期對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是

12、否足夠進(jìn)行評估。,29,主要的風(fēng)險管理工具,基本的風(fēng)險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險評級和過濾支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具,30,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程在選擇步驟斷開,流程圖,31,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：

13、檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題□是 □否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是 □否 是否不同的方法由不同人使用？□是 □否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是 □否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是 □否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是 □否 工藝輸

14、入是否有變更？□是 □否 是否人員疲勞影響工藝？,32,RNP: 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險優(yōu)先劃分風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識別高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù),33,FMEA矩陣法,低風(fēng)險： (1~8), 中等風(fēng)險 (8~36) ，高風(fēng)險 (36~125).,34,質(zhì)量風(fēng)險評估,應(yīng)用示例,口服制劑的微生物限度檢查工廠停電應(yīng)對方案偏差分級驗證項目,實施風(fēng)險

15、評估就像。。。,最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。。。,機遇和優(yōu)勢,鼓勵透明決策使決策更科學(xué)幫助交流多方面團隊合作贏得各方的信任采用預(yù)防措施主動控制風(fēng)險共享知識行為改變更好理解風(fēng)險決策接受風(fēng)險,肖志堅,,,新版GMP 無菌附錄及無菌工藝驗證,38,無菌藥品修訂重點,無菌藥品附錄篇幅：約1 萬多字，與WHO、歐盟相近使我國潔凈級別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致增設(shè)了“吹-灌-封及隔離操作技術(shù)”二章培養(yǎng)基模擬試驗取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)明

16、確無菌生產(chǎn)軋蓋要求強化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控為實施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件,39,鄧海根 – 對新版GM要求的理解,潔區(qū)的劃分,40,,,A、B級區(qū)的粒子分級標(biāo)準(zhǔn),目前 ISO 14644 “潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境”是國際標(biāo)準(zhǔn)EU，F(xiàn)DA，PIC/S，WHO修訂稿均采用其分級方法 我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級限度值，5µm粒子限度29來源于 ISO14644 中的分級公式： Cn=10N 

17、5; (0.1/D)2.08 , Cn是限度值，N是級別，D是粒徑， 即對于ISO 5級，按5µm粒子計算：105 × (0.1/5)2.08 = 29.3,41,為什么A級區(qū) 5µm粒子限度是20？,是人為設(shè)置，以示與B級區(qū)的區(qū)別，ISO14644允許設(shè)置中間級別；相當(dāng)于ISO4.8級,,42,潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測,兩者不同劃分：ISO 14664 規(guī)定了級別限度和三個測試狀態(tài)，由各個應(yīng)用領(lǐng)域自己

18、規(guī)定分級方法和測試狀態(tài)EU 附錄一規(guī)定，在靜態(tài)和動態(tài)下測試，必須達(dá)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測：針對生產(chǎn)活動用風(fēng)險評估決定取樣位置、取樣時間和取樣量,43,FDA不要求靜態(tài)測試？,此說法是一種誤解FDA“無菌生產(chǎn)指南”第5頁第一段：“潔凈區(qū)內(nèi)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過程中所獲得的微生物及微粒數(shù)據(jù)來考核和確定。潔凈廠房的初始驗證至少包括空態(tài)、靜態(tài)條件下對空氣質(zhì)量的評估意見。廠房的確認(rèn)及級區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)（即設(shè)備運行

19、、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行操作），這點非常重要。一個比較完善的無菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)控計劃，應(yīng)能評估常規(guī)生產(chǎn)動態(tài)條件下達(dá)到規(guī)定的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)?！?44,WHO,版本：02年版GMP附錄6與03版EU附錄1絕大部分相同5um粒子（0 ~ 1 ），A級微生物 (< 3 ~ <1)07年版-WHO《藥品質(zhì)量保證》指南及相關(guān)材料簡編第2卷，第二更新版（2007）潔凈區(qū)分級保持不變，A級微生物 與EU一致09修訂稿草案基本與EU0

20、8版附錄1保持一致，結(jié)構(gòu)和語句基本相同增加了隔離器和吹/灌/封技術(shù),45,EU,03版08版 – 5大改變潔凈區(qū)分級標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測說明培養(yǎng)基罐裝接受標(biāo)準(zhǔn)微生物負(fù)荷測試要求軋蓋環(huán)境要求,46,其它,PIC/S – 等效采用EU GMP附錄1 FDA – 無菌工藝指南只用0.5um粒子分級標(biāo)準(zhǔn),47,取樣量、取樣點數(shù)、位置,ISO14644-1 有明確的采樣量的確定方法。其中B.4.2 節(jié)公式： 采樣量L

21、=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A 級，采樣量為(20/20)×1000 = 1 米3取樣點數(shù)由B.1.1公式： 取樣點數(shù) NL = A ，A為潔凈區(qū)面積 取樣點均勻分布，位于工作高度,注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時的應(yīng)用如只需測一個點，連續(xù)測量三次,48,動態(tài)粒子監(jiān)測,在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，

22、應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞WHO 07版：“對于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表2中A級區(qū)的動態(tài)粒子要求必須符合”EU 08版：除…可能損壞粒子計數(shù)儀外，應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過程，包括部件組裝、對A級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測…,49,自凈時間,生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。驗證時可進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗,50,培養(yǎng)基灌裝,采用FDA “無菌生產(chǎn)指南

23、”的接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性。對于小批量產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批次量。目標(biāo)是不長菌并遵循以下原則：灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品灌裝在5000至10000時：有一支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由灌裝超過10000支時：一支污染需進(jìn)行調(diào)查；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由,51,軋蓋環(huán)境,明確兩種軋蓋的方式：一種是

24、用無菌鋁蓋的標(biāo)準(zhǔn)無菌操作方式 （B級下的A級）另一種是只需提供A級單向流空氣的潔凈操作方式 （在無菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持B級下的A級，軋蓋區(qū)域允許C或D 級下的A級送風(fēng)）,52,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn),53,,注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。,微生物檢測方法的特點,空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流,54,,沉降菌取樣時間長，不

25、干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜,55,警戒限度和糾偏限度,應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。,56,最終滅菌產(chǎn)品,57,非最終滅菌產(chǎn)品,58,問題,目前無菌工藝生產(chǎn)設(shè)施中主要的問題有哪些？ 設(shè)施設(shè)備進(jìn)行改造主要困難有哪些？目前有哪些方案或?qū)Σ撸?59,注射劑的風(fēng)險,風(fēng)險1 - 微生物污染 風(fēng)

26、險2 - 熱原的污染風(fēng)險3 - 不溶性微粒風(fēng)險4 - 純度 其他風(fēng)險：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH,60,注射劑風(fēng)險控制手段,微生物污染風(fēng)險 – 注射劑必須是無菌熱原污染 – 控制限度不溶性微粒 – 控制限度純度 – 原料工藝,其他風(fēng)險控制手段：安全性臨床實驗等滲，等張，pH調(diào)節(jié),61,無菌藥品的制造工藝類別,最終滅菌工藝先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式

27、，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。,62,如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？,對生產(chǎn)工藝的深刻理解識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段對這些手段的有效性進(jìn)行驗證遵循相關(guān)法規(guī)的要求,63,無菌生產(chǎn)工藝驗證

28、原則,無菌生產(chǎn)工藝驗證原則以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)。,64,無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程,配料,,,原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作,容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作,膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程,西林瓶，WFI，洗瓶機，干熱滅菌設(shè)備,氣體，容器管道,過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量,環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移,凍干機密

29、閉性,壓蓋前儲存時間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性,65,無菌工藝無菌性的保證因素,水原料藥輔料氣體容器/密封件,設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝全過程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝,無菌試驗無菌包裝,66,遵循的法規(guī)要求,中國GMP有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》中有關(guān)無菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則《藥品生產(chǎn)驗證指南》FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南

30、》FDA《工藝驗證一般原則》《新藥申報資料對滅菌工藝驗證的要求》歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》,67,無菌生產(chǎn)工藝驗證的具體內(nèi)容和方法,廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA， WFI系統(tǒng)）器具、容器的滅菌除熱原過程灌裝部件、膠塞的滅菌過程洗瓶、干熱去熱原過程配液灌、儲液罐及管道、凍干機滅菌過程過濾除菌過程灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）容器密閉性綜合驗證：培養(yǎng)基灌裝試驗（工藝模擬實驗）實驗室控制（微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方

31、法、無菌檢查）,68,原輔料的控制,無菌原料藥其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗證原則進(jìn)行包裝和運輸應(yīng)是考察重點非無菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷- < 50CFU/g生產(chǎn)的潔凈環(huán)境設(shè)備與其他物料及人員生產(chǎn)用水,69,非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點,精烘包階段環(huán)境至少十萬級以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效方法生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并

32、控制內(nèi)毒素對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評估對產(chǎn)品理化性能的影響,70,生產(chǎn)環(huán)境驗證和控制,范圍包含所有工藝步驟遵守相關(guān)的GMP規(guī)范驗證時考察靜態(tài)和動態(tài)時的環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時實行動態(tài)監(jiān)測,71,環(huán)境驗證的范圍,空氣凈化系統(tǒng)的驗證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）環(huán)境性能測試（靜態(tài)＋動態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測試 微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控,72,為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？,在無菌工藝中

33、，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。,,FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁,73,制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則,明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控定期的

34、環(huán)境再驗證,74,無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率,75,物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率,76,輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率,77,監(jiān)測的實施,在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成空氣浮游菌的測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出B級區(qū)

35、之前進(jìn)行。 所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。,78,人員控制,無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試著裝測試方法年度資格再確認(rèn)制度,79,人員培訓(xùn)和更衣(一),人員是環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的主要微生物污染源只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)受訓(xùn)范圍應(yīng)包括工作于環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的所有人員包括生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測人員、現(xiàn)場維修人員

36、培訓(xùn)內(nèi)容GMP培訓(xùn)無菌工藝的基本原理生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染的相關(guān)性基礎(chǔ)知識培訓(xùn),80,人員培訓(xùn)和更衣(二),基本無菌操作技術(shù)嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范只能用無菌器具與無菌物料相接觸所有活動慢而輕人員身體應(yīng)始終置于層流區(qū)之外任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無菌性,81,人員培訓(xùn)和更衣(三),控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一無菌更衣及無菌操作規(guī)程同樣適用于微生物實驗室的無菌檢查人員和微生物限度檢查人員,82,

37、眼罩也為取樣點,83,過濾系統(tǒng)的驗證,無菌過濾是截留微生物具有一定的風(fēng)險制造過程中的不均一性對過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕機械缺陷過高的壓力,84,過濾器驗證項目,生物性能微生物截留客戶定制流速產(chǎn)量操作溫度壓力系統(tǒng)尺寸大小,物理性能完整性產(chǎn)品／水起泡點擴散流吸附,化學(xué)性能兼容性析出物,85,過濾系統(tǒng)驗證小結(jié),過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過濾器的驗證是一個技術(shù)復(fù)雜的過程國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇

38、和驗證,86,培養(yǎng)基灌裝試驗,采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無菌產(chǎn)品使用范圍初次驗證 對象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格的無菌工藝模擬 有足夠的時間模擬實際生產(chǎn)時的操作 最差狀況模擬年度再驗證 

39、60;                     對象：現(xiàn)行工藝 每年進(jìn)行兩次再驗證        &#

40、160;                                    

41、;有足夠的時間模擬實際生產(chǎn)時的操作                       最差狀況模擬,87,培養(yǎng)基灌裝流程,確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗證的完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇灌

42、裝數(shù)量和灌裝總時間各步驟間的間隔時間挑戰(zhàn)試驗的最差條件設(shè)計人員環(huán)境監(jiān)測計劃培養(yǎng)條件、時間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗總結(jié)和失敗原因調(diào)查,88,使用范圍,計劃外的驗證 ：                    

43、 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無菌實驗失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求       環(huán)境監(jiān)測結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求     某個區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時間超過驗證的時間段,89,培養(yǎng)基灌裝試驗應(yīng)考慮的因素,培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基促生長能力灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測方案收集和培養(yǎng)最差條件的挑戰(zhàn),90,

44、培養(yǎng)基的選擇,適應(yīng)廣譜微生物生長較好的澄明度，較小的粘度可除菌過濾常用培養(yǎng)基：3％大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠的乳膏劑：混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素,91,培養(yǎng)基促生長能力,靈敏度試驗 取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品 枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌    每個菌種接種2支，計數(shù)<

45、;100cfu/瓶    20-25°C/30-35 °C 培養(yǎng)5天內(nèi)生長,92,灌裝數(shù)量,批次量足夠大灌裝量一般5000~10000瓶批量小的(低于5000瓶)以全批數(shù)量灌裝,93,環(huán)境監(jiān)測,全面、全過程檢測對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評估對人員資格的確認(rèn)(所有無菌區(qū)工作人員）環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束4小時內(nèi),94,收集和培養(yǎng),按灌裝的先后順序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸所有表面培養(yǎng)：2

46、0-25度7天，30-35度7天 在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時100％燈檢記錄污染瓶數(shù)記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄,95,最差條件挑戰(zhàn),儲存時間： 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料、藥液在實際灌裝前能夠放置的最長時間例1: 用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝例2:無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌裝,96,最差條件挑戰(zhàn),無菌灌裝時間 在培養(yǎng)基灌裝中模

47、擬用時最長的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最小的瓶子規(guī)格，最快的速度,97,最差條件挑戰(zhàn),人員培養(yǎng)基灌裝時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測） 非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）干擾

48、的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)工藝氣體使用氮氣的，因考慮其不利于微生物生長，以壓縮空氣代替,98,培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查,不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌保證有問題設(shè)計合理、操作適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為零,99,培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查,環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌記錄和設(shè)備校驗記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄人員培訓(xùn)記錄高效過濾器完整性測試記錄壓差記錄溶液除菌過濾器完整性測試記錄污染菌來源丟棄的培養(yǎng)

49、基灌裝瓶灌裝時的干擾活動其他偏差和干擾活動,100,容器密封性驗證,目的：保證滅菌過程后和產(chǎn)品有效期內(nèi)密封系統(tǒng)的完整性密閉系統(tǒng)：安瓿或容器/膠塞系統(tǒng)方法：物理方法：染料檢漏法，鹽水滲入法，高壓電極檢測機微生物檢測法：氣溶膠法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器放置在充滿微生物的氣溶膠腔室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時間微生物浸泡法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器倒置在一定濃度的特定微生物的溶液內(nèi)，保持一段時間,101,微生物浸泡法操作步驟

50、,選擇試驗菌種（大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷氏菌）制備菌懸液一接種環(huán)置10ml TSB中30-35度培養(yǎng)16-18小時，再置于1000 ml TSB中培養(yǎng)22-24小時，濃度不小于106/ml準(zhǔn)備灌裝有培養(yǎng)基的西林瓶（按正常程序軋鋁蓋）試驗：將鋁蓋去除倒置于菌懸液中4小時取出后消毒外表面培養(yǎng)7天，每天觀察生長情況培養(yǎng)基的陽性試驗,102,粉針劑、凍干粉針、小容量注射劑工藝驗證的異同,103,無菌工藝的再驗證,法

51、規(guī)性和定期性的再驗證計量器具（每年一次）培養(yǎng)基灌裝（每年兩次）高效過濾器泄漏試驗（每年兩次）關(guān)鍵滅菌設(shè)備及滅菌程序（滅菌釜，熱隧道，凍干機，儲液罐）（每年一次）人員（每年一次）變更引起的再驗證變更應(yīng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量可能的影響原料，包材工藝參數(shù)或路線設(shè)備改變或重大維修處方改變，批量改變偏差、質(zhì)量事故等,104,不同品種共線生產(chǎn)的驗證要求,評估不同品種共線生產(chǎn)的風(fēng)險，制定控制措施核心是防止交叉污染制訂有效的清潔規(guī)程

52、拆卸、清洗、干燥、儲存、裝配清潔劑的選擇清潔驗證確定殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)/微生物）確定取樣點和檢驗方法日常監(jiān)控和再驗證,105,常見問題,“無菌工藝驗證包括工藝無菌性驗證和產(chǎn)品驗證”，是否可以理解為在產(chǎn)品注冊申報時就已形成本產(chǎn)品的完整的工藝規(guī)程中規(guī)定的各項參數(shù)的驗證？在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置是否應(yīng)在所用操作開始前完成？沉降碟需要暴露多長時間？動態(tài)沉降菌檢測中，等結(jié)果出來已經(jīng)是2-3天后了，如何根據(jù)結(jié)果進(jìn)行