常用的抗結(jié)核藥物異煙肼

1、重點(diǎn)傳染病防治知識 第二十六講,授課老師：林之莓 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,抗結(jié)核藥的合理使用,,抗結(jié)核藥物治療的歷史,1946年鏈霉素（SM）用于結(jié)核病化療，使嚴(yán)重結(jié)核病病死率下降。1948年推廣聯(lián)合用藥，對氨基水楊酸（PAS）與SM聯(lián)用，能延緩SM耐藥性的產(chǎn)生。1952年推廣應(yīng)用異煙肼(INH)，并有了長程標(biāo)準(zhǔn)化療方案，療效明顯提高。,抗結(jié)核藥物治療的歷史,DOTS(directly observed t

2、reatment short course)本意為“直接督導(dǎo)下的短程治療”。,抗結(jié)核藥物分類,按療效和不良反應(yīng)副作用分為兩類：一線（類）抗結(jié)核藥物指療效好，不良反應(yīng)副作用小的藥物。二線（類）抗結(jié)核藥物 指效力或安全性不如一線藥物，在對一線藥物耐藥或者因不良反應(yīng)副作用不能耐受時被選用。,一線（類）抗結(jié)核藥物,鏈霉素 （SM, S） 異煙肼 （INH,H） 利福平 （RFP,R） 吡嗪酰胺（PZA,Z） 乙胺丁醇（

3、EB, E）,二線（類）抗結(jié)核藥物,卡那霉素（KM） 阿米卡星（AKC） 對氨基水楊酸（PAS） 氨硫脲（TB1） 氧氟沙星（OFLX） 左氧氟沙星(LVFX),,WHO推薦6種基本藥物INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1。我國推薦7種主要藥物INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1和PAS。,常用的抗結(jié)核藥物,,異煙肼（isoniazid，INH）,特點(diǎn) 殺菌作用強(qiáng) 價格低 不良反應(yīng)

4、少 可口服 是治療肺結(jié)核病的基本藥物之一。,異煙肼（INH）,肼化的異煙酸，能抑制結(jié)核菌葉酸合成。對于胞內(nèi)、外代謝活躍持續(xù)繁殖或近乎靜止的結(jié)核菌均有殺菌作用。可滲入全身各組織中，可通過血腦屏障，胸水、干酪樣病灶中藥物濃度很高。,異煙肼（INH）,成人劑量每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服。兒童每日5～10mg/kg（每日不超過300mg）。急性血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，劑量可以加倍。如果患者神智不清時

5、，INH可經(jīng)胃管、肌注和靜脈給藥。,異煙肼（INH）,常規(guī)劑量時毒副作用發(fā)生率低。周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒。 采用VitB6能緩解或消除中毒癥狀。肝臟損害（血清ALT升高等）。 如果ALT≥3×ULN則需停藥。 通常每月隨訪一次肝功能，對于肝功能已有異常者應(yīng)增加隨訪次數(shù)。 需與病毒性肝炎相鑒別。,利福平(rifampin，RFP),屬于利福霉素的半合成衍生物，通過抑制RNA聚合酶，阻止RNA合成發(fā)揮殺

6、菌活性。對胞內(nèi)和胞外代謝旺盛和偶爾繁殖的結(jié)核菌均有殺菌作用。RFP主要在肝臟代謝，膽汁排泄。,利福平(RFP),成人劑量每日450～600mg，空腹一次口服。,利福平(RFP),不良反應(yīng)有胃腸道不適、肝功能損害、皮疹和發(fā)熱等。應(yīng)用高劑量、間歇療法（600～1200mg/d）易產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的流感樣反應(yīng)、溶血性貧血、進(jìn)行腎功能衰竭和血小板減少癥等，一旦發(fā)生，應(yīng)予停藥。肝功能損害發(fā)生率約5%～10%。INH與RFP合用引起肝損的發(fā)生

7、率比單用INH高2～4倍。,吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）,類似于INH的煙酸衍生物，但與INH之間無交叉耐藥性。能殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)，尤其酸性環(huán)境中的結(jié)核菌，是短程化療中不可缺少的主要藥物。胃腸道吸收好，全身各部位均可到達(dá)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。經(jīng)腎臟排泄。,吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）,成人常用量，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合， 每日15~30mg/kg，頓服。,吡嗪酰胺（PZA）,不良反應(yīng)有肝臟毒性反應(yīng)（ALT升

8、高和黃疸）、高尿酸血癥,皮疹和胃腸道癥狀等。,鏈霉素（streptomycin，SM）,通過抑制蛋白質(zhì)合成來殺滅結(jié)核菌。對于空洞內(nèi)胞外結(jié)核菌作用強(qiáng)，pH中性時起效。盡管鏈霉素具有很強(qiáng)的組織穿透力，而對于血腦屏障僅在腦膜炎才能透入。目前已經(jīng)少用，僅用于懷疑INH初始耐藥者。,鏈霉素（SM）,用法和用量：成人每日15～20mg/kg，或每日0.75～1.0g（50歲以上或腎功能減退者可用0.5～0.75g），分1~2次肌注。,鏈霉素（

9、SM）,主要不良反應(yīng)為不可逆的第Ⅷ對腦神經(jīng)損害，包括共濟(jì)失調(diào)、眩暈、耳鳴、耳聾等。與其它氨基糖苷類相似，可引起腎臟毒性反應(yīng)。過敏反應(yīng)少見。,乙胺丁醇（ethambutol，EMB）,通過抑制結(jié)核菌RNA合成發(fā)揮抗菌作用。與其它抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，且產(chǎn)生耐藥性較為緩慢。,乙胺丁醇（EMB）,成人與兒童劑量均為每日15~25mg/kg，開始時可以每日25mg/kg，2個月后減至每日15mg/kg。可與INH、RFP同時一次頓服。

10、,乙胺丁醇（EMB）,常見不良反應(yīng)有球后視神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)、藥物性皮疹、皮膚粘膜損傷等。球后視神經(jīng)炎可用大劑量VitB1和血管擴(kuò)張藥物治療，必要時可采用煙酰胺球后注射治療，大多能在6個月內(nèi)恢復(fù)。,對氨基水楊酸（PAS）,對結(jié)核菌抑菌作用較弱，僅作為輔助抗結(jié)核治療藥物。可能通過與對氨苯甲酸競爭影響葉酸合成，或干擾結(jié)核菌生長素合成，使之喪失攝取鐵的作用而達(dá)到抑菌作用。,對氨基水楊酸（PAS）,口服成人每日8～12g/d，每天2～3次。

11、靜脈給藥一般用8～12g，溶于5%葡萄糖液500ml滴注。需新鮮配制和避光滴注。,對氨基水楊酸（PAS）,腎功能不全患者慎用。 主要不良反應(yīng)有胃腸道刺激、肝功能損害、過敏反應(yīng)包括皮疹、剝脫性皮疹、溶血性貧血等。,其他,氨硫脲（thiosemicarbazone，TB1）卷曲霉素（capreomycin，CPM）環(huán)絲氨酸（cycoserinum，CS）乙硫異煙肼（ethinamade，1314Th）,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,固定劑量

12、復(fù)合劑 衛(wèi)非特(rifater，INH＋RFP＋PZA) 利福平120mg,異煙肼80mg,吡嗪酰胺250mg 衛(wèi)非寧(rifinah，INH＋RFP) 衛(wèi)非寧150：利福平 150mg,異煙肼100mg 衛(wèi)非寧300：利福平300mg,異煙肼150mg,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,利福霉素類 利福噴丁(rifapentin)、利福布丁(rifabutin)臨床療效與利福平相似。前者半衰期32.8h，一周2次

13、給藥，適合于間歇治療。后者對部分非結(jié)核分枝桿菌（NTM）作用強(qiáng)，且與抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物相互作用少，推薦用于HIV/AIDS患者合并結(jié)核或NTM感染的治療和預(yù)防。,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,喹諾酮類氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,噻唑烷酮類繼喹諾酮之后又一類全合成的新型抗菌劑，可抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺(LNZ) 用于耐藥革蘭陽性菌感染，對分枝桿菌具有活性，但用藥中要注意對骨髓、周圍神經(jīng)以及視神經(jīng)的毒性作用。

14、,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,氨基糖苷類阿米卡星（AMK）、卡那霉素（KM）有一定抗結(jié)核作用，但不用作一線藥物。有主張用于鏈霉素耐藥或多重耐藥結(jié)核病的聯(lián)合用藥。,新開發(fā)的抗結(jié)核藥物,大環(huán)內(nèi)酯類 β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑 用于耐多藥或難治性肺結(jié)核的治療,抗結(jié)核化療的原則,早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程,早期化療,早期結(jié)核病變是活動性病變，結(jié)核桿菌代謝旺盛，生長繁殖活躍，此時抗結(jié)核藥物能發(fā)揮最大的殺菌作用。能使

15、痰菌迅速陰轉(zhuǎn)，徹底治愈，停藥后不易復(fù)發(fā)。痰菌迅速轉(zhuǎn)陰，使傳染性減少或消失，能明顯縮短傳染期。,聯(lián)合化療,發(fā)揮藥物協(xié)同作用增強(qiáng)療效延緩、減少耐藥發(fā)生,適量,抗結(jié)核藥物的用量能達(dá)到抑菌殺菌作用，發(fā)揮最大的治療作用，病人能夠耐受，又不產(chǎn)生毒副作用。,規(guī)律,按照規(guī)定的化療方案不間斷地用藥，完成規(guī)定的療程。規(guī)律用藥可以減少耐藥性、過敏反應(yīng)和復(fù)發(fā)，提高療效，規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。,DOTS戰(zhàn)略 (directly observed t

16、reatment short course),本意為“直接督導(dǎo)下的短程化療”當(dāng)今降低和防止結(jié)核桿菌感染、結(jié)核病死亡、控制耐多藥結(jié)核病最有效、最可能實施的戰(zhàn)略。,DOTS戰(zhàn)略,①政府的支持和承諾；②通過對因癥就診患者進(jìn)行痰涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)病人；③對涂陽病人給予標(biāo)準(zhǔn)短程化療(6～8個月)或至少初治兩個月在直接面視下服藥；④保證抗結(jié)核藥物供應(yīng)；⑤可以用來評估治療效果和全部規(guī)劃實施的標(biāo)準(zhǔn)化病例登記和報告系統(tǒng)。,推薦的治療方案,,初治肺結(jié)核

17、的治療,初治患者 ①尚未開始抗結(jié)核治療的患者; ②正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥而未滿療程的患者; ③不規(guī)則化療未滿 1個月的患者。,初治肺結(jié)核的治療,標(biāo)準(zhǔn)化治療方案分兩個階段 2個月強(qiáng)化(初始)期 4～6個月的鞏固期,初治肺結(jié)核的治療,強(qiáng)化期 聯(lián)合3～4個殺菌藥，約在2周之內(nèi)傳染性病人經(jīng)治療轉(zhuǎn)為非傳染性，癥狀得以改善。鞏固期 藥物減至2個藥，但仍需殺菌藥，以清除殘余菌并防止以

18、后的復(fù)發(fā)。,復(fù)治肺結(jié)核的治療,復(fù)治患者 ①初治失敗的患者; ②規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽的患者; ③不規(guī)律化療超過 1個月的患者; ④慢性排菌患者。,復(fù)治肺結(jié)核的治療,復(fù)治方案 強(qiáng)化期3 個月/ 鞏固期5 個月。常用方案 2SHRZE/ 1HRZE/ 5HRE; 2SHRZE/ IHRZE/ 5H3 R3 E3 ; 2S3 H3R3Z3 E3/ 1H3R3Z3 E3/ 5H3R3 E3,復(fù)治肺結(jié)核的治療,復(fù)治

19、患者應(yīng)做藥敏試驗對于上述方案化療無效的復(fù)治排菌病例可參考耐多藥肺結(jié)核化療方案并根據(jù)藥敏試驗加以調(diào)整。,耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療,MDR-TB指病人排出的結(jié)核桿菌至少同時對INH和RFP耐藥。MDR-TB治療有賴于通過藥敏測定篩選敏感藥物。,耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療,耐多藥肺結(jié)核化療方案 主張每日用藥,療程延長至21個月為宜。WHO 推薦一線和二線抗結(jié)核藥物可以混合。,耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療,一線

20、藥物中除INH 和RFP 外,仍可根據(jù)敏感選用。二線藥物是MDR-TB治療的主藥。 氨基糖苷類阿米卡星(AMK) 多肽類卷曲霉素 硫胺類乙硫異煙胺、丙硫異煙胺 氟喹諾酮類氧氟沙星、左氟沙星 環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸鈉、利福布丁,耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療,WHO 推薦的未獲得(或缺乏) 藥敏試驗結(jié)果但臨床考慮MDR-TB 時, 可使用的化療方案為強(qiáng)化期使用AMK (或CPM) + TH + PZA + OFLX 聯(lián)合

21、,鞏固期使用TH + OFLX 聯(lián)合。若化療前或化療中已獲得了藥敏試驗結(jié)果,可在上述藥物的基礎(chǔ)上調(diào)整,保證敏感藥物在3 種以上。,抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng),異煙肼 肝毒性利福平 肝毒性、胃腸反應(yīng)利福噴丁 同利福平吡嗪酰胺 肝毒性、胃腸反應(yīng) 高尿酸血癥乙胺丁醇 視力障礙、視野縮小對氨基水楊酸鈉 肝毒性、胃腸反應(yīng),抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng),鏈霉素 聽

22、力障礙、眩暈、 腎功能障礙、過敏反應(yīng)阿米卡星 同鏈霉素卷曲霉素 同鏈霉素、電解質(zhì)紊亂喹諾酮類 肝腎毒性、胃腸反應(yīng)、 過敏、光敏反應(yīng)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肌腱反應(yīng),抗結(jié)核化療的管理,一旦實施抗結(jié)核化療，保證患者在治療過程中堅持規(guī)律用藥、完成規(guī)定療程是肺結(jié)核治療能否成功的關(guān)鍵,為此必須對治療中的患者采取有效管理措施,思考題,1.簡述抗結(jié)核藥物按療效和不良反應(yīng)副作用的