奈必洛爾對(duì)氯化鋇模型大鼠心律失常及血管內(nèi)皮功能的影響.pdf

1、β受體阻斷藥是重要的Ⅱ類抗心律失常藥物，能夠顯著對(duì)抗心梗誘發(fā)的室顫，提高患者的存活率，亦能夠顯著降低心衰致房顫的發(fā)病率和病死率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察，在心肺復(fù)蘇中β-受體阻斷藥降低心肌的損傷并促進(jìn)復(fù)蘇，而腎上腺素對(duì)心肌的損傷作用不容置疑。聯(lián)合應(yīng)用腎上腺素和β-受體阻斷藥有顯著效果，表明藥物維持心肌組織中不同受體亞型之間的功能平衡十分重要。正常的心臟β1——受體占80％，β2——受體占20％，共調(diào)節(jié)心臟收縮、心率和外周血管阻力，共同參與應(yīng)激反應(yīng)。

2、當(dāng)心衰、心肌肥厚時(shí)，心臟β1受體顯著下調(diào)，而β2-受體相對(duì)穩(wěn)定，其功能是保持心臟對(duì)腎上腺素的反應(yīng)，維持心臟的代償功能。從理論上分析選擇性β1受體阻斷藥對(duì)心臟應(yīng)具有相應(yīng)的保護(hù)作用。奈必洛爾對(duì)β1-受體具有高度選擇性，其與β1-受體和β2-受體的親和力相差300倍，是血管舒張型的第三代β-腎上腺受體阻斷藥。奈必洛爾的藥效學(xué)特點(diǎn)與非選擇性β-受體阻斷藥普萘洛爾有很大的區(qū)別。奈必洛爾是否具有抗心律失常作用或致心律失常作用？有研究證實(shí)，治療量或亞

3、治療量的傳統(tǒng)或新型抗心律失常藥物使原有心律失常加重或誘發(fā)新的心律失常。β受體阻斷藥索他洛爾，屬于Ⅲ類抗心律失常藥，可阻斷選擇性快激活延遲整流鉀通道(Ikr)，延長(zhǎng)Q-T間期，引起經(jīng)典的尖端扭轉(zhuǎn)性室速(torsades de pointe Tdp)，是猝死發(fā)生的主要原因。本研究利用氯化鋇誘導(dǎo)大鼠心律失常作為病理模型，觀察奈必洛爾對(duì)模型大鼠心律失常的影響，觀察奈必洛爾對(duì)模型大鼠血管內(nèi)皮損傷的影響。
　　目的:
　　觀察不同劑量奈

4、必洛爾對(duì)模型大鼠心律失常的影響，觀察奈必洛爾對(duì)Q-T間期、Tp-e間期等心電圖參數(shù)的影響，分析有無致心律失常作用，觀察奈必洛爾對(duì)心律失常大鼠血管內(nèi)皮功能的影響。
　　方法:
　　1 在體實(shí)驗(yàn)
　　56只SD大鼠隨機(jī)分為7組:奈必洛爾大、中、小劑量(1mg/kg，0.5mg/kg，0.25mg/kg)組，普萘洛爾大、小劑量(6mg/kg，3mg/kg)組，索他洛爾（16mg/kg）組和生理鹽水對(duì)照組。以10％的水合氯醛(

5、0.3ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠，連接電極記錄肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖。經(jīng)股靜脈注入上述藥物或生理鹽水（0.5ml/100g體重），記錄給藥前后心電圖。3分鐘后，啟動(dòng)恒速泵經(jīng)大鼠股靜脈以20μl/s持續(xù)輸入氯化鋇。
　　記錄各組大鼠室早、室速、室顫出現(xiàn)的時(shí)間，觀察不同劑量奈必洛爾對(duì)各種心律失常發(fā)生時(shí)間的影響;測(cè)定各組大鼠心電圖R-R間期、P-R間期、QRS間期、Q-T間期和Tp-e時(shí)間等心電圖參數(shù)的變化，觀察奈必洛爾對(duì)復(fù)極時(shí)間的影響

6、，有無致心律失常作用。
　　2 血管環(huán)離體實(shí)驗(yàn)
　　18只SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照(NS+NS)組、模型(NS+BaCl2)組和給藥(Nebi+BaCl2)組，對(duì)照組和模型組大鼠每日灌胃給生理鹽水1ml/100g體重，給藥組大鼠每日灌胃給奈必洛爾1mg/1ml/100g體重。7日后，以10％的水合氯醛0.3ml/kg腹腔注射麻醉大鼠。(NS+BaCl2)組和(Nebi+BaCl2)組大鼠經(jīng)股靜脈以20μl/sec的速度持續(xù)輸入0

7、.2％氯化鋇溶液，對(duì)照組大鼠經(jīng)股靜脈以20μl/sec的速度持續(xù)輸入生理鹽水。持續(xù)30秒，立即打開胸腔，迅速取出肺動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈，制備成長(zhǎng)度為5 mm的血管環(huán)，固定于盛有5ml PSS液的浴管中。以去氧腎上腺素(10-6mol/L)預(yù)收縮血管環(huán)，當(dāng)達(dá)到最大收縮時(shí)，依次加入乙酰膽堿溶液(10-9，10-8，10-7，10-6，10-5，10-4 mol/L)計(jì)算各組大鼠血管環(huán)舒張百分率，觀察奈必洛爾對(duì)心律失常氯化鋇模型大鼠血管內(nèi)皮是否具有

8、保護(hù)作用。
　　結(jié)果:
　　1 奈必洛爾對(duì)模型大鼠室早、室速、室顫的作用
　　與生理鹽水對(duì)照組相比，不同劑量的奈必洛爾均可顯著延遲由氯化鋇誘導(dǎo)室早、室速發(fā)生的時(shí)間（均P＜0.01），小劑量奈必洛爾（0.25mg/kg）對(duì)室早、室速發(fā)生的延遲作用顯著強(qiáng)于大劑量、中劑量奈必洛爾(1mg/kg，0.5mg/kg)（P＜0.01或P＜0.05）;但各劑量奈必洛爾組大鼠室顫的發(fā)生時(shí)間與對(duì)照組無顯著性差異。表明奈必洛爾對(duì)氯化鋇誘導(dǎo)

9、的大鼠心律失常具有對(duì)抗作用，低劑量奈必洛爾的抗心律失常作用更加顯著。普萘洛爾顯著延遲室早、室速的發(fā)生，對(duì)室顫的影響不明顯。相對(duì)于小劑量普萘洛爾（3mg/kg），大劑量普萘洛爾（6mg/kg）的抗心律失常作用有增強(qiáng)的趨勢(shì)，但兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2 奈必洛爾與普萘洛爾、索他洛爾抗心律失常作用的比較
　　奈必洛爾（0.25mg/kg）延遲模型大鼠室速發(fā)生時(shí)間的作用與普萘洛爾(6mg/kg)和索他洛爾沒有顯著性差異，延遲室早的

10、作用與普萘洛爾相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但強(qiáng)于索他洛爾(P＜0.01)。
　　3 奈必洛爾對(duì)心電圖參數(shù)的影響
　　與給藥前相比，奈必洛爾（1mg/kg，0.5mg/kg）顯著延長(zhǎng)大鼠R-R間期(P＜0.01或P＜0.05);其P-R間期、QRS間期、Q-T間期和Tp-e時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。奈必洛爾（0.25mg/kg）對(duì)大鼠心電圖各參數(shù)均無顯著影響。普萘洛爾(3mg/kg，6mg/kg)顯著延長(zhǎng)R-R間期(P＜0.01，顯著延長(zhǎng)P-R

11、間期(均P＜0.01)，普萘洛爾（6mg/kg）延長(zhǎng)QRS間期(P＜0.01)，普萘洛爾(3mg/kg，6mg/kg)對(duì)Q-T間期和Tp-e時(shí)間均無明顯影響。與給藥前相比，索他洛爾顯著延長(zhǎng)了大鼠的R-R、P-R、Q-T間期和Tp-e時(shí)間(P＜0.01或P＜0.05)，作為Ⅲ類抗心律失常藥，具有顯著延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間的作用，可引起經(jīng)典的尖端扭轉(zhuǎn)性室速(torsades depointe Tdp)，是猝死發(fā)生的主要原因。結(jié)果顯示除外較高劑量奈必洛

12、爾能夠減慢心率，低劑量的奈必洛爾對(duì)心率、房室傳導(dǎo)，復(fù)極時(shí)間影響小，不延長(zhǎng)Q-T間期和Tp-e時(shí)間，其作用特點(diǎn)不同于索他洛爾。
　　4 奈必洛爾對(duì)模型大鼠血管內(nèi)皮功能的影響
　　與對(duì)照組大鼠相比，在乙酰膽堿（10-9，10-8，10-7，10-6，10-5 mol/L）作用下，模型組(NS+ BaCL2)大鼠主動(dòng)脈環(huán)舒張百分率顯著降低(P＜0.01或P＜0.05)，其肺動(dòng)脈環(huán)舒張百分率亦顯著降低(P＜0.01或P＜0.05)，

13、顯示心律失常模型大鼠血管內(nèi)皮損傷。在乙酰膽堿(10-9 mol/L，10-8mol/L，10-7 mol/L)較低濃度范圍內(nèi)，與模型組(NS+ BaCL2)大鼠相比，給藥組(Nebi+ BaCL2)大鼠主動(dòng)脈環(huán)舒張百分率顯著增高（P＜0.05），其肺動(dòng)脈環(huán)的舒張率顯示增加的趨勢(shì)，乙酰膽堿濃度為10-7 mol/L時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1 奈必洛爾能夠顯著延遲氯化鋇誘導(dǎo)大鼠室早和室速的發(fā)生